《医学遗传与胚胎发育》14肿瘤遗传.pptVIP

（一）癌肿的单克隆起源癌肿组织是单细胞起源的，即肿瘤的单克隆性(monoclonality)在G-6-PD缺乏症杂合子女性癌肿患者中的分析表明，癌肿细胞只表达G-6-PD等位基因中的一个，而不是二个都表达。在B细胞淋巴瘤Ig基因的分析中，癌肿细胞的重组Ig只显示一条同一的重组带。慢性粒细胞性白血病病人恶变细胞均带有特异的Ph1染色体癌基因根据其产物及功能的不同大致可分为四类：01src族：产物为酪氨酸激酶及激酶抑制因子02ras族：产生能与GTP结合的蛋白激酶03myc族：产生能核DNA结合的核内蛋白，多为复制转录因子sis族：产物为生长因子或生长因子受体042、癌基因的分类与命名3、原癌基因的激活1）点突变(pointmutation)点突变对细胞癌变有始动作用，但肿瘤发生还需要其他遗传损伤或相关基因参与。2）转位激活(transpositionactivation)基因激活：Burkitt淋巴瘤基因融合：慢性粒细胞性白血病(CML)3)基因扩增(geneamplificatioin)双微体是指扩增片断游离于染色体外,可见为双球形小体,也叫点状假染色体均质染色区是指扩增的DNA片断位于染色体内，形成大段的基因组区域，染色体显带染色时在正常区带之外的一段均匀染色区域DoubleminuteofHer2/Neuinmousebreastcancercell4、癌基因的协同作用多见于癌肿的发展阶段，而少见与始动阶段(tumorsupressorgene,TSG)遗传型(双侧)散发型(单侧)缺失型肿瘤抑制基因（抑癌基因）视网膜母细胞瘤杂合性丢失(lossofheterozygosity,LOH)和隐性致癌机制体细胞Rb/rbRb/RbRb/-肿瘤细胞rb/rb或rb/-rb/rb或rb/-rb/-或-/-010203040506视网膜母细胞瘤（retinoblastoma)是儿童最常见的球内恶性肿瘤。多在3岁以前即出现症状。肿瘤呈多中心生长，每只眼内可有3～5个小肿瘤生长，40％的病例是双侧发病，呈AD遗传。【临床表现】白色瞳孔、斜视、青光眼或失明单侧性和双侧性两种。约40%患者为遗传型，呈AD遗传。RB位于13q14.1,mRNA7.5kb,110kD遗传型患者发病较早，且多为双侧受累。视网膜母细胞瘤的典型家系肿瘤抑制基因分子遗传学研究1)Rb基因Rb基因分子较大，约180kb,17个外显子，其中13－17外显子易重组，其mRNA长仅4.7kb，蛋白质产物位110KD，是一种能与DNA结合的核蛋白。p110通过去磷酸化激活，继而与另一转录因子E2F结合使之失活，从而使细胞停留于Go期，抑制细胞增殖。而磷酸化使p110失活，失去抑制细胞增殖的能力。因此，Rb蛋白被认为使细胞增殖的负调节因子。p110还能与一些肿瘤抗原结合成复合物而失活。全长20kb，由11个外显子组成，定位于17p13，编码393个氨基酸残基的肽链。50％以上的肿瘤患者，此基因都发生突变或者缺失。是维持细胞正常生长所必须的重要物质，与基因转录，受损DNA的修复，细胞周期的调控，基因组的稳定性，染色体的分离，细胞凋亡都密切相关。2）p53基因癌家族(cancerfamily)癌家族综合征II型特点：01人体各部位均可发生03发病年龄早02家族中发病率高04AD遗传原癌基因与肿瘤抑制基因的比较基因组稳定性变异

是近年来发现的区别于原癌基因和肿瘤抑制基因的一类遗传损伤，是由于细胞内DNA复制错配修复系统的缺陷引起的基因组不稳定。(MSI)A(LOH)BmicroRNA与细胞癌变1肿瘤发生过程中除了上述遗传变异外，有一些非编码基因转录的调控性小RNA(microRNA,miRNA)也参与了细胞癌变的过程。miRNA多数由18-25bp组成，可诱导目标mRNA降解或者组织其翻译。研究发现约有10%miRNA基因在细胞癌变时有过量表达或缺失和下调。2第二节肿瘤相关的信号传导通路癌基因和肿瘤抑制基因都是通过影响细胞周期，导致细胞分裂失控出现癌性增殖。细胞周期调控的基本途径是细胞信号传导系统。癌肿的单克隆起源细胞调亡学说癌肿发生的多步骤遗传损伤学说第三节癌肿发生的遗传学说****Ctb:染色体单体断裂tr：三射体qr：四射体*****BCR/ABL融合基因编码210KD的融合蛋白，具有很高的酪氨酸激酶活性