某制药车间无菌工艺模拟试验研究.pdf

某制药车间无菌工艺模拟试验研究

目的：分析在工艺、物料、设施、设备和人员确定的条件下，某制药车间

生产无菌产品的能力，并识别生产过程中的薄弱环节。

APS

方法：根据国家药品监督管理局发布指南中提出的无菌工艺模拟（）

“”APS

试验最差条件，在正常工作条件边缘下对工艺条件进行试验设计，

并完成培养基模拟灌装试验。

结果：APS试验包括无菌培养基配制、无菌培养基灌装、冻干压塞、轧盖、

培养与检查、促生长试验、环境监测、模拟灌装后清洗等步骤。在此条件

下，灌装完成的产品均无微生物生长；对培养14d后的样品进行微生物促

生长试验，科氏葡萄球菌、滕黄微球菌、坚强芽孢杆菌、胶红酵母菌、奥

斯陆莫拉氏菌和耐盐枝孢菌均生长良好。结论制药车间的日常无菌灌装工

艺、环境、洁净室操作人员的无菌操作技术等的规范，有助于保障生产药

品的质量和无菌性。

目前，市场上非终端灭菌产品越来越多，各国对无菌工艺验证的要求也越来

越高。2016年至2018年，山东省共完成无菌制剂《药品生产质量管理规范》

GMP94/54/57.45%1

（）认证家次，其中非最终灭菌产品企业家次，占［］。

即使所有与产品无菌性有关的设备部件、容器及原料都经过有效的灭菌处理，

仍有可能因各种原因导致产品被污染，产品无菌性得不到保证。故无菌生产

工艺的无菌性评估验证必须从整体考虑，其中培养基模拟灌装试验是有效的

2010GMP“

方法。年修订版无菌药品第四十七条要求：无菌生产工艺的验证

”2GMP

应当包括培养基模拟灌装试验。［］《药品指南（无菌药品）》要求，

“”“

为确保无菌产品的无菌性，灭菌和无菌灌封工艺须经过充分验证应采用培

”3

养基代替药品进行灌装对无菌工艺进行验证［］。基于各项法规和车间实

际情况，为确认一个新的设施、生产线或工艺的冻干粉针车间，会进行至少

3APS613

次连续成功的无菌工艺模拟（），并每个月进行次持续工艺评估［］，

1

每次至少批，作为对无菌操作人员卫生水平及无菌操作水平的检定。故本

研究中从培养基选择、影响因素考察、试验过程及试验结果等方面对培养基

模拟灌装试验展开研究。现报道如下：

Part1验证前准备

1.1相关设备及其工艺均应事先通过确认或验证

洁净生产区环境须通过静态验证，空气的悬浮粒子、浮游菌、沉降菌及表面

微生物均应符合相应规定；所用物料（西林瓶、胶塞、铝盖）通过相关灭菌

验证；主要生产设备（灌装压塞机、无菌隔离器等），以及与生产相关的其

他辅助工艺（湿热灭菌、干热灭菌等）均通过确认或验证；操作人员的操作

行为需经严格培训，并通过考核。

1.2培养基选择与微生物生长性能

TSB

营养肉汤培养基或胰蛋白胨大豆肉汤（）液体培养基均适用于培养基模

43%TSB

拟灌装试验［］，故初步选定液体培养基作为模拟灌装用培养基。