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无菌注射剂开发的四个步骤

无菌配方设计有两种基本的剂型表现，即溶液或混悬液。复水的冻干粉末

可以生产成溶液或混悬液。混悬液可以是粉末、微粒或脂质体的形式。

药品开发项目的初步活动是从对关于所选药物的药用与分析参数和品质的

权威文献书籍(如中国药典、美国药典、英国药典、欧洲药典、Merck、

Martindale等)在活性成分和潜在配方设计的物理与化学及微生物方面都经过

彻底的评审，並对专利权情况进行全面的评估，主要针对产品与使用专利方

面。无菌注射剂的研发需要四个关键的决定，即选择：原研药（RLD）、活性

材料（来源/供应）、非活性成分（来源/供应）、容器-密封系统（与原研药一

样）。

一、原研药（RLD）：

从市面上获得如品名与澄明度、包装规格（最小；中等和最大的包装规

格、容器-密封系统（玻璃、塑料[高密度聚乙烯/高密度聚丙烯]包装下）的产

品说明信息。

二、活性材料：

根据设置的标准来选择活性原料药，准确选择活性成分非常关键和耗时。

关键的选择参数包括：

1.分析概况—在常规和严格条件下，与RLD相似。

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2.杂质图—在常规和严格条件下，与RLD相似。

3.批准的活性成分供应商必须要符合法规文件要求。

4.各批次的活性原料标准必须保持一致性。（不是研发批或来自供应商的

非商业批）

5.供应商在接下来的5年内能够提供类似于实际关键批中的使用标准的

原料，获取活性原料的潜在供应商。要求潜在的供应商提供样品。但要小心所

收到的活性原料样品无一例外地代表着同一个生产批次，并非来自于试验批，

试验批样品的标准、物理（溶解性）与化学（杂质概况）性质会随着时间的推

移发生改变。一旦确定了合适的活性原料供应商，应订购足量的材料，先全面

分析检验供应商样品，然后开始进行初步的配方设计前研发。按照官方药典专

论（或药典论坛的方法）中的方法与分析研发实验室一起进行化学评估，如果

没有官方专论，可以采用供应商的检验方法或者以供应商提供的方法与标准为

基础经过改良的内控分析方法進行活性原料样品测试。

着手对已批准供应商的活性原材料进行分析评估，并以综合的分析研发报

告作为最终结果。

1.评估的标准物理参数有：品名与外观、溶液的颜色与澄明度、不同pH

点的溶解性、微粒限度、细菌内毒素评估、无菌评估等。

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2.化学特征：挥发性有机杂质（OVI）测试、杂质概况、旋光度（若有

关）、对映体纯度（若有关）等。

3.原材料供应商的评估：DMF实用性、符合官方药典专论要求、杂质概况

与稳定性概况、承诺保持书面的物理/化学标准、非专利侵权的声明等。

三、非活性成分：

仿制无菌注射剂的产品配方必须含有与无菌剂型中规定的原研药关键的一

样的等量或类似数量的相同非活性成分。产品配方中非活性成分的浓度（即数

量）不能高于以前批准的给药途径相同的药品的最高浓度。

为了减少或避免发生长期稳定性、溶出度（在冻干混悬液中）和变质等问

题，根据既定的赋形剂范围来选择大家公认的赋形剂生产商非常重要。所以

说，非活性成分的来源和供应是极为重要的。

四、容器密封系统：

药品的容器密封系统的材料成分必须类似于原研药的容器密封系统。在贮

存和用户-消费者使用过程中，容器-胶塞-密封件系统对药物的保持程度必须是

能够防止物理、化学和微生物等方面发生改变。

通过系列小规模试验进行配方开发涉及到对配方组成容器/胶塞（西林瓶）

和无菌灌装或冻干工艺及其物理特性与复水制剂进行评估。

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适当工艺的选择步骤包括：评估合适的无热原的非肠道级赋形剂、采用差

示扫描量热法DSC和60℃的影响性测定赋形剂的兼容性、评估合适的粘度/抗

氧化剂/防腐剂或防腐剂组合（配方需要）、测定目标pH值和最终的比重、

测定目标粘度情况、采用过滤-冻干法进行生产。

混悬液的物理特性：稀释的比率（甘露醇