无菌药品污染控制策略要点探析.pdfVIP

药品生产质量管理规范（goodmanufacturingpractice,GMP）旨在最大限度地

降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。污染是药品质量

最大的威胁，污染控制是药品生产质量管理的重要内容，微生物、热原和微粒

等污染的控制更是无菌药品生产质量管理的核心要点，历史上发生的多个药害

事件均涉及无菌药品的污染[1]。鉴于无菌药品污染控制的重要性及特殊性，国

际上部分药品检查机构将药品检查员划分为无菌药品检查员和非无菌药品检

查员。近年来在国内外药品检查中，针对无菌药品污染控制方面发现的问题相

对较多，部分问题对药品质量造成较大的潜在风险。考虑到上述原因，欧洲药

品监督管理局（EuropeanMedicinesAgency，EMA）新修订的无菌药品GMP

附录明确提出了污染控制策略的概念与要求[2]，2022年正式生效的国际药品

检查协作组织（PharmaceuticalInspectionCooperationScheme，PIC/S）GMP附

录2人用前沿治疗药物的生产（manufactureofadvancedtherapymedicinal

productsforhumanuse）中也明确要求对涉及传染性病毒载体的生产活动需要

基于书面化的污染控制策略和质量风险管理原则采取隔离措施[3]。关于无菌药

品污染控制策略的研究对无菌药品生产企业提前识别并控制污染，保证产品质

量有着重要的作用，对提高各类涉及无菌药品检查及自查工作中发现问题与风

险的能力具有重要的意义。

1、无菌药品污染及污染控制策略概述

对于无菌药品常见的污染源主要包括微生物，细胞碎片（如热原、细菌内毒素），

微粒（如玻璃、毛发）[4]和病毒等，其传播媒介一般包括气体、水、表面、物

料、人员等，其中人员占比最高（约35%）[5]。污染控制策略（contamination

controlstrategy,CCS)是根据对当前产品及工艺在确保产品质量和工艺性能方

面的理解，所采取针对微生物、热原和微粒等污染源的一系列有计划的控制措

施[6]。对无菌药品来说污染控制策略并不是新提出的要求，现行药品GMP中

就药品生产各方面的污染控制要求已经有了明确的规定。

目前，EMA新修订的无菌药品GMP附录中对于污染控制策略提出的新要求仅是要

求企业形成一份污染控制策略文件，将无菌药品污染控制的所有关键控制点及控制

措施有效性关联起来进行详细评估与阐述。这份污染控制策略文件应被纳入企业质

量管理体系中，首先基于质量风险管理（qualityriskmanagement,QRM）原则对所

有污染控制要素进行系统全面的设计或评估，建立或进一步完善控制措施将风险消

除或降低至可接受的水平（CCS开发、审核与完善、改进）；其次，在此基础上通

过对所有污染控制措施及相应文件进行关联索引与阐述，编制污染控制策略文件

（CCS文件编制，可参考ECA“如何开发并编制污染控制策略”中所附模板）；最后，

对已建立的污染控制策略进行监测与评估（包括在管理评审中的评估），适时采取

改进措施并修订相应污染控制策略文件（CCS评估）[6]。污染控制策略文件是一份

类似于验证主计划、现场主文件的质量体系文件，其在对无菌产品各要素污染控制

措施进行整体分析与介绍的基础上，涉及大量相关质量管理体系文件的索引，以证

实所有污染控制策略及其要素均已得到有效的实施。无菌药品污染控制策略要点可

参见图1。

图1无菌药品污染控制策略要点

Part

2、无菌药品污染控制策略要点分析

药品污染控制是一个系统工程，在无菌药品污染控制策略中的污染控制要素可

以结合实际情况从不同的角度进行分类与阐述。本研究主要基于质量管理理论，

从影响药品质量的六要素进行分类，结合近几年我国及全球其他药品监管检查

部门（主要包括世界卫生组织、美国食品药品监督管理局和欧洲药品监督管理

局）在无菌化学药品及生物制品检查中发现的典型问题与新情况，围绕无菌药

品污染控制策略要点与问题实例进行分析。

2.1

人员污染控制

人员是药品生产中最大的污染源。所有进入洁净生产区域及生产相关人员必须经过

适宜的培训并通过相应的考核（包括微生物知识