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抗癌药物压力下肿瘤细胞进化

进化为慢循环细胞成为持久耐药群体（DTPs）

在细菌首次描述了药物敏感增殖状态和药物耐受慢循环状态之间

的表型转换。停药后存活下来的耐药物慢循环细菌，可以在停药后恢

复到增殖状态，并重新建立药物敏感人群。这表明表型可塑性不是通

过遗传改变来介导的。

一种类似的群体生存策略，即持久化细胞可逆的和短暂的改变不

可逆转的基因突变，癌细胞药物治疗中发现了这种现象。

持久耐药性亚群（Drug-tolerantpersisters(DTPs)）首先在非

小细胞肺癌中被发现。后来在结肠癌，黑色素瘤，胶质母细胞瘤中都

有报道。比如黑色素瘤在暴露在药物之前，高表达耐药基因ALX，比

没有表达的母体有更强的耐药性。当药物移除后，这些细胞会重新变

成敏感，表明这种耐药是一种暂时的，且不是遗传的改变。DTPs不是

一个本来就有的群体，只是在药物治疗过程中，动态产生的一个群体。

在基底细胞癌（BCC）中，耐药慢循环残留细胞在停止治疗后，

可介导复发。促使耐药慢循环细胞增殖，使他们vismodegib（选择性

Hedgehog信号通路抑制剂）敏感，从而消除它们。

事实上，在长期培养DTPs后，可能会出现多种耐药机制，包括在

病人样本中常见的不可逆基因突变，以及导致药物靶向途径重新激活

的基因突变，例如PC9细胞中的EGFR-T790M。

因此，可能存在一个逐步的转变，在连续的药物治疗中，癌细胞

首先可逆地重新编码其转录体，进入缓慢循环状态，然后恢复增殖能

力，最终通过进一步的表观遗传改变，产生永久地耐药性。

进化出新的细胞身份（细胞可塑性）产生耐药

•通过表观遗传学改变控制细胞可塑性

药物治疗引起的细胞身份的可逆性改变，指向了表观遗传重新编

程的关键作用，而不是遗传改变，这将导致永久和不可逆转的改变。

越来越多的研究已经强调，表型转换通常与组蛋白甲基化的变化相关。

组蛋白甲基转移酶增强剂EZH2上调，PRC2的催化亚单位，在不

同的前列腺肿瘤观察到神经内分泌性前列腺癌（NEPC）表型（神经内

分泌表型，是细胞可塑性的重要表现）。遗传或者药物抑制EZH2活

性，已经转换为NEPC的前列腺癌细胞系，逆转并恢复了药物敏感。

EZH2的上调，也促进肺癌小鼠模型的神经内分泌分化表型出现，

表明它可能是神经内分泌分化的通用调节因子。

另一种表观遗传因子，REST在NEPC失调。REST通过招募共抑

制因子EZH2，沉默基因表达。肺癌中也发现了类似的REST作用，其

中REST介导Notch诱导的神经内分泌向非神经内分泌的转化。

•通过转录因子调控细胞可塑性

SOX基因编码一系列转录因子，这些转录因子是介导细胞命运的

关键，并与各种癌症模型中细胞可塑性的控制有关。

例如：BCC，使用ATAC-seq全基因组比较研究发现，在药物治

疗中，SOX重编程和特定谱系基因，对细胞从bulge表型向

isthmus/interfollicularepidermis(IEF)表型转换起着重要作用。

SOx2是将成纤维细胞，重新编码成多能干细胞的四种转录因子之

一，在肺腺癌和前列腺癌有重要意义。SOX2的表达，是维持神经内分

泌转换所必需的，并足以让前列腺癌维持神经内分泌表型，对

enzalutamide（Xtandi，恩杂鲁胺）耐药的重要因素。

因此，SOX重编程和谱系特异性的转录因子，是药物治疗时细胞

可塑性的重要调节因子，

SOX2与神经内分泌转换有关，SOX10促进细胞向神经嵴状态的

转变。

•通过关键信号通路控制细胞可塑性

药物诱导细胞可塑性中，几条信号通路有重