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Ras信号通路

很多生长因子如EGF、PDGF、FGF等激活受体酪氨酸激酶后，通过中介分子可活化由原癌

基因FaS编码的Ras蛋白，后者能进一步催化其底物蛋白的酪氨酸磷酸化反应，并引发蛋白

磷酸化的级联反应，最终导致细胞的增殖效应。由于Ras蛋白为多种生长因子信号转导过程

所共有，故把此信号转导途径称为Ras通路。

Ras蛋白是癌基因las的编码产物，人类有3种ras基因，即H—FaS、K—las和N—Fas，

分布于不同染色体上，能编码蛋白质P21。所有的Ras—P21均有结合鸟核苷酸(GTP和GDP)

和GTP酶的活性(水解GTP为GDP)。当结合GTP时，Ras—P21处于活性状态；当结合GDP时，

则处于非活性状态。在Ras—GTP和Ras—GDP这两种构象中，只有Ras—GTP能激活Ras以下

的信号转导过程，所以Ras蛋白可以通过两种构象的互换控制细胞信号转导，从而调节细胞

分化、增殖和凋亡过程。

Ras通路有下列成员所构成：生长因子受体(受体酪氨酸蛋白激酶)一含有SH2结构域的接

头蛋白(如Grb2)一鸟嘌呤核苷酸释放因子(如SOS)一Ras蛋白一MAPKKK(如Raf)一

MAPKK—MAPK一转录因子一DNA合成。当EGF受体被激活后，由于自身的酪氨酸发生磷酸化，

细胞质中的Grb2—SOS复合物便与受体结合，从而把SOS带到细胞膜，对Ras蛋白的鸟嘌呤

核苷酸结合状态发挥作用。Ras蛋白结合于细胞膜的内侧面，在非激活状态F，Ras蛋白与GDP

结合呈失活状态，SOS蛋白则能促进Ras—GDP释放GDP，并使Ras与GTP结合而转变为Ras—GTP

的活化状态，进而激活信号转导途径的下游蛋白。Ras蛋白具有内在的GTP酶活性，能使GTP

降解为GDP而呈失活状态，但其酶活性较低。而GTP酶激活蛋白(GAP)则能促进GTP酶活性，

使Ras蛋白水解GTP的速度提高1万倍，因此也是Ras通路的重要调节因素。另外，活化的

Ras能直接结合并激活磷脂酰肌醇—3—激酶(P13K)的P110催化亚基，P13K活化后将二磷酸

磷脂酰肌醇(PIP2)转化而生成第二信使三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)，然后通过Rac／Cdc42等来

调控细胞骨架运动，以及通过激活生存信号激酶PKB／AKT等靶蛋白来调控细胞生存。另外，

鸟嘌呤解离刺激因子(RalGDS)是一种Ras相关蛋白Ral的GTP／GDP交换因子(guanine

exchangefactor，GEF)，RalGDS激活RalA／B相关小GTP酶。RalBP，是一个GTP酶激活蛋

白，它能抑制Cdc42和RacGTP酶，然后通过Rac／Cdc42调控激动蛋白细胞骨架的重组及转

录因子NF—xB的活化，从而促进抗凋亡蛋白的产生来抑制细胞凋亡。

Ras信号转导通路

注：IKK：IκB激酶；ELK—l：ETS样蛋白—1；ERK：细胞外信号调节激酶；MEK．．MAPK／

ERK激酶；caspase：半胱氨酸天冬氨酸酶

Ras通过催化其效应底物来调节一系列与细胞生长、分化、凋亡有关的重要功能，如通过

缩短细胞周期来加速细胞生长，通过降低细胞对凋亡信号的敏感性来延长寿命以及诱导细胞

发生转化等。此外，Ras还可通过细胞外信号调节激酶(ERK)等来上调血管生成因子的表达从

而促进血管生成，或通过ERK介导的基质金属蛋白酶的表达及Rac介导的细胞骨架运动等来

增加肿瘤的侵袭性。Ras—P21如果处于持续结合GTP的活化状态，则可能引起细胞的异常增

殖，导致肿瘤的发生。在人类肿瘤的发生中，至少有30％是因为Ras癌基因的激活而引起的。

1、ras基因的发现

ras基因首先在Harvery鼠肉瘤病毒(Ha2MSV)和Kirsten鼠肉瘤病毒(Ki2MSV)的子

代基因中被发现,在这种子代病毒中发现含有来源于宿主细胞的基因组的新基因序列

[1],此后人们将这种宿主细胞基因称为ras基因.1982年Weinberg和Barbacid首先从

人膀