乳腺癌化疗后癌细胞可转化为癌症干细胞引起耐药.pdfVIP

乳腺癌化疗后癌细胞可转化为癌症干细胞引起耐药

2017年2月21日，美国《细胞》旗下《细胞·报告》正式发表约

翰·霍普金斯大学的研究报告，发现乳腺癌化疗后癌细胞可转化为癌症

干细胞引起耐药。

对于许多患者而言，化疗获益短暂，化疗后的乳腺癌复发常常致

命，乳腺癌干细胞对化疗有很强的耐药性，对治疗构成严重问题。既

往研究表明，对化疗耐药的乳腺癌，往往由于癌症干细胞的顽固特性

引起，这种干细胞通常存在于氧气水平较低的肿瘤中心，通过缺氧诱

导因子（HIF）生存，其启动帮助细胞在低氧环境中存活的基因。

该研究分析了多种人类乳腺癌细胞株接触化疗药物的情况，例如

通过破坏癌细胞DNA而阻止肿瘤生长的卡铂。结果发现，存活的癌细

胞往往具有较高水平的谷胱甘肽S-转移酶Ω1（GSTO1）。实验表明，

当乳腺癌细胞接触化疗药物时，HIF控制GSTO1的产生；如果在这些

实验室培养的细胞中阻断HIF活性，则不产生GSTO1。GSTO1及其

相关GST蛋白是抗氧化酶，但是GSTO1在化疗耐药中的作用不需要

其抗氧化活性。相反，在化疗后，GSTO1与兰诺定受体RYR1结合，

触发钙的释放，引起将普通乳腺癌细胞转化为癌症干细胞的连锁反应。

为了更直接地评估GSTO1和RYR1在乳腺癌对化疗耐药中的作用，

该研究将人乳腺癌细胞注入小鼠乳腺，然后在肿瘤形成后用卡铂治疗。

除了使用普通的乳腺癌细胞，还使用GSTO1或RYR1表达部分丧失或

降低的癌细胞。结果发现GSTO1或RYR1表达部分丧失或降低可使原

发肿瘤的癌症干细胞数量减少，并可阻止癌细胞从原发肿瘤转移到肺

部。

因此，研究表明通过抑制HIF继而阻断GSTO1表达，可能提高化

疗药物如卡铂的效果，研究者正在努力开发可以抑制HIF作用的药物，

希望HIF抑制剂将使化疗更有效。

CellRep.2017Feb21;18(8):1946-1957.

Chemotherapy-inducedCa2+releasestimulatesbreast

cancerstemcellenrichment.

LuH,ChenI,ShimodaLA,ParkY,ZhangC,TranL,ZhangH,

SemenzaGL.

JohnsHopkinsUniversitySchoolofMedicine,Baltimore,MD

21205,USA.

Highlights

ExposureofbreastcancercellstocarboplatininducesHIF-

•

dependentGSTO1expression

•GSTO1interactswithryanodinereceptor1toincrease

intracellularCa2+levels

•Ca2+triggersPYK2→SRC→STAT3signaling,leadingto

breastcancerstemcellenrichment

•GSTO1knockdownblockscancerstemcellenrichment,

tumorinitiation,andmetastasis

Breastcancerstemcells(BCSCs)playacriticalroleintumor

recurrenceandmetastasis.Exposureofbreastcancercellsto

chemotherapyleadstoanenrichmentofBCSCs.Here,wefind

thatchemotherapyinduces