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脊髓小脑共济失调3型发病机制研究进展

（综述节选2017）

脊髓小脑共济失调3型(Spinocerebellarataxiatype3,SCA3)又称

为马查德约瑟夫病(MJD),是我国遗传性共济失调(HA)中最常见的亚型,

约占所有遗传性共济失调的60％,其患病率为3～5/10万,仅我国就有4

万余名患者。该病以进展性小脑型共济失调为主要临床表现,主要包括

步态不稳、肢体摇晃、动作准确性变差等,可伴眼外肌麻痹、吞咽困难、

舌肌纤颤、锥体征及锥体外系征等其他临床表现,多数患者在起病后

10～20天内失去运动能力。目前此类疾病的常规治疗只能改善临床症

状,缺乏有效治疗手段,给患者及其家庭造成极大的躯体、精神和经济负

担,因此对脊髓小脑共济失调3型发病机制进行深入研究,寻找新的治疗

靶点具有重要意义。

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SCA3的致病基因和致病蛋白(Ataxin-3)

1.1致病基因(Ataxin-3基因)SCA3是一种常染色体显性遗传

病,Ataxin-3基因(又称为MJD1基因)突变所致。1994年,日本科学家

首先发现并报道了Ataxin-3基因。Ataxia-3基因位于14号染色体长

臂,含有11个外显子,其10号外显子中有一段CAG重复序列。正常人

Ataxin-3基因CAG重复次数为12～44次,当CAG重复次数≥52次时,

即会发病,而当CAG重复次数在45～51次时,疾病不完全外显(即可能

会发病或发病症状不典型),因其由CAG重复过多而使其翻译形成过长

的多聚谷氨酰胺链而致病,故SCA3是一种多聚谷氨酰胺病。

1.2致病蛋白（Ataxin-3蛋白）Ataxia-3蛋白是一种广泛表达

的去泛素化酶,分子量约42kDa(千道尔顿),因多聚谷氨酰胺链长短不一,

分子量会有所差异,该蛋白具有3个重要结构:Josephin结构域、泛素

结合区(UIM)和PolyQ序列。其Josephin结构域具有去泛素化酶活

性,UIM结构域则可特异地识别并结合泛素化的蛋白底物。Ataxia-3通

过其UIM结构特异识别泛素化的蛋白底物,进而通过其Josephin结构

域发挥去泛素化酶活性,使与其结合的底物去泛素化,调节底物蛋白的活

性和稳定性。Ataxia-3的PolyQ结构为其致病突变直接调控的结构,可

抑制组蛋白乙酰化过程而调节转录过程。

2

发病机制

2.1包涵体形成神经元内广泛的包涵体形成是SCA3病人及动

物模型最早发现的特征病理改变,主要位于细胞核内,此外轴突内亦可形

成少量包涵体。轴突内的包涵体可干扰神经元的轴浆运输,进而导致神

经元功能受损;而核内包涵体形成的意义目前仍存在较大争议。有研究

提示包涵体具有毒性作用,神经元内包涵体形成的多少与疾病严重程度

成相关,包涵体中成分复杂,其中包括泛素、蛋白酶体组分、分子伴侣、

转录因子、正常Ataxia-3蛋白等细胞内必需组分,这些重要物质聚集在

包涵体内,不能正常发挥相应功能,进而影响细胞内多种代谢过程,导致细

胞内环境紊乱。目前认为包涵体形成是由突变的Ataxia-3蛋白裂解而

促发。

2.2Ataxia-3毒性片段的形成Ataxia-3蛋白可被钙蛋白酶裂

解形成C端片段和N端片段,其中polyQ位于C端片段,正常情况下C

端片段及N端片段均可被降解,不会聚集形成包涵体;突变的Ataxia-3

被calpain裂解后,其含延长的polyQ的C-端片段形