老谈信号通路系列：mTOR信号通路自噬.pdfVIP

老谈信号通路系列：mTOR信号通路自噬

一、自噬过程：

根据胞内底物运送到溶酶体的方式不同，

哺乳动物细胞自噬可分为三种主要方式：巨自

噬(Macroautophagy)，微自噬

(Microautophagy)和分子伴侣介导的自噬

(Chaperone-mediatedautophagy)。

通常我们研究的是巨自噬，包括：信号刺激，吞噬泡的形成，吞

噬泡与内含体/溶酶体的融合，内容物的降解以及降解产物的释放。

一方面，在正常条件下，mTOR高磷酸化Atg13抑制其活性。而

mTOR的抑制信号，导致Atg13去磷酸化，形成ULK1(Atg1)-Atg13-

FIP200复合物。

另一方面，抗凋亡蛋白Bcl-2/Bcl-XL/Bcl-w通过它们的BH3结合

凹槽与Beclin1的BH3结构域相互作用抑制其活性。而JNK1/DAPK

途径能阻断这种抑制作用，具体地，JNK1磷酸化Bcl-2，DAPK磷酸

化Beclin1的BH3结构域，进而促进PI3K复合物III（对Atg蛋白的

组装非常重要）的形成。

上述两种复合物是吞噬泡（双层膜结构）形成所必需的。随后，

Atg12-Atg5-Atg16复合物和LC3嵌入膜上，形成自噬体。自噬体与

内含体融合形成自噬内含体，最后，与溶酶体融合形成自溶酶体，降

解内容物。在此过程中，Atg12-Atg5-Atg16复合物以及部分LC3-II

便从外膜上脱落，只保留下膜结合形式的LC3-II定位于自噬体膜的内

侧上。因此，LC3-II的含量或LC3-II/LC3-I的比例与自噬泡的数量呈

正相关。

二、自噬上游信号通路

mTOR作为一种保守的丝氨酸/苏氨酸蛋

白激酶，是调节细胞生长、增殖、运动、存活

和自噬等上游通路的汇合点。这里，我们主要

看PI3K/AKT/mTOR抑制自噬的信号通路，它

在许多肿瘤中被激活。

生长因子抑制自噬：生长因子信号激活PI3K/AKT/mTOR信号途

径，从而抑制自噬（紫红色）。

饥饿和ER（内质网应激）压力促进自噬：AMPK/CaMKK信号途

径（深绿色）；p53/DRAM信号途径（深黄色）。

Ras信号途径既能促进自噬，又能抑制自噬（淡绿色）。

各种信号分子相应的抑制剂，如G蛋白耦联受体拮抗剂（淡蓝

色）。

三、自噬下游信号通路

mTORC2调节细胞存活和细胞骨架，且能磷酸化AKT，导致

mTORC1激活。

mTORC1促进细胞生长和代谢，而通过结合ULK1复合物抑制自

噬。mTORC1的活性受到许多信号的调控，其主要调控因子是TSC蛋

白质。TSC2与TSC1形成的复合物能使Rheb由活化形式转变为非活

化形式，从而抑制mTORC1的活性。而活化的AKT能够磷酸化TSC2

从而阻止TSC复合物的形成，进一步导致mTORC1的