药物临床试验的生物统计学指导原则.pdf

药物临床试验的生物统计学指导原则

一、概述

新药经临床前研究后，其有效性和安全性由人体临床试验进

行最终验证。临床试验是根据研究目的，通过足够数量的目标受

试者（样本）来研究药物对疾病进程、预后以及安全性等方面的

影响。

临床试验除了遵循《药物临床试验质量管理规范》（GCP）

以外，还必须事先应用统计学原理对试验相关的因素作出合理、

有效的安排，最大限度地控制混杂与偏倚，减少试验误差，提高

试验质量，并对试验结果进行科学的分析和合理的解释，在保证

试验结果科学、可信的同时，尽可能做到高效、快速、经济。因

此，统计学是临床试验设计、实施和分析的有力工具，在药物的

临床研发过程中发挥不可或缺的重要作用。

本指导原则以临床试验的基本要求和统计学原理为核心，阐述

统计学在临床试验中的作用和地位，以及在试验设计阶段、试验实

施阶段和结果分析阶段的统计学考虑，旨在为药品注册申请人和临

床试验的研究者针对临床研发中如何进行设计、实施、分析和评价

提供技术指导，以保证药物临床试验的科学、严谨和规范。

本指导原则适用于以注册为目的的药物（化学药物、生物制

品、中药民族药和天然药物）的确证性临床试验，对探索性临床

试验以及上市后临床试验也同样具有指导意义。

—1—

二、临床试验的总体考虑

（一）临床研发规划

药物临床试验的主要目标是评价和确定受试药物的风险/获

益比，同时也要确定可能从该药获益的特定适应症人群及适宜的

用法与用量。为此，需要设计一系列的临床试验，而每一个临床

试验都有其特定的目的，其设计、执行和拟采用的分析方法等细

节均应在试验方案中予以明确。所以每个研究药物都应首先考虑

其临床研发的总体规划。

创新药物的临床研发一般由Ⅰ期临床试验开始，进入Ⅱ期

概念验证试验（Proof-Of-Concept，POC）和剂量探索（Dose

Finding）试验，然后是Ⅲ期确证试验，每期试验由于研究目的

的不同，可能包含着多个试验项目。临床研发规划就是这些试

验研究的总体规划。

在新药申请时，应当清晰地描述该药临床研发规划的主要内

容，以及每个临床试验在其中的地位和作用。在解释和评价受试

药物的总体证据时，通常需要把几个试验的数据进行综合分析。

因此，同一临床研发规划中，不同临床试验的多个方面应该尽量

采用相同的标准，如医学编码词典、主要指标的定义和测量时间

点、对于方案违背的处理方式等等。在药物的临床研发规划中应

预先阐明是否需要对涉及共同医学问题的多个试验进行荟萃分

析（Meta-Analysis），并明确它们的设计共同点及关键统计问题。

（二）探索性试验和确证性试验

—2—

临床试验的早期，需要进行一系列的探索性试验，这些试验

也应有清晰和明确的目标。探索性试验有时需要更为灵活可变的

方法进行设计并对数据进行分析，以便根据逐渐积累的结果对后

期的确证性试验设计提供相应的依据。虽然探索性试验对有效性

的确证有参考价值，但不能作为证明有效性的关键性证据。临床

试验的后期，需要经过确证性试验为评价药物的有效性和安全性

提供有力证据。确证性试验是一种事先提出假设并对其进行统计

检验的试验，以说明所开发的药物对临床是有益的，一般为随机

对照的临床试验。因此，对涉及药物有效性和安全性的每一个关

键性的问题都需要通过确证性试验予以充分的回答。

在确证性试验中，最关键的假设应根据试验主要目的产生。

主要假设应于试验开始前在试验方案中预先设定并于试验结束

后严格按照预先设定的分析计划完成假设检验。除此之外，在试

验方案中还应阐明试验设计方法、统计分析方法及相关理由。确

证性试验对于试验方案和标准操作程序（SOP）的严格遵从是非

常重要的。如果在试验过程中对方案有不可避免的修订，应给予

说明并记载。对方案修订可能对结果产生的影响应予以评估。

确证性试验还应对试验药物的疗效进行准确的估计。对于药

物疗效的说明除了需要证明关键假设的统计学意义之外，还需要

评估试验药物疗效具有临床意义。

（三）观察指标

观察指标是指能反映临床试验中药物有效性和安全性