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TNFR1和TNFR2：炎症性疾病中作用相反；及选择性靶向

TNF是26kDa的II型跨膜蛋白，可组装成一个同源三聚体分子

(tmTNF)，可以通过基质金属蛋白酶(MMP)TNFa转化酶

(TACE/ADAM17)进行蛋白裂解，从而产生可溶性TNF同型三聚体

(sTNF；51kDa)。

TNF与两种I型跨膜受体TNFR1和TNFR2结合。这两个TNF受

体在其细胞外结构域中都包含四个富含半胱氨酸的结构域(CRD)。膜远

端CRD包含前配体结合组装结构域(PLAD)，这对配体介导的活性受体

复合物的形成很重要。在没有配体的情况下，PLAD介导受体同源多聚

化，处于失活自交联状态。

TNF/TNFR表达与信号通路激活

TNFR1在几乎所有的有核细胞上都有组成部分的表达。相比之下，

TNFR2的表达更受限，在免疫系统的各种细胞上受到高度调节，在血

管系统、肌肉和脑组织的细胞中起着重要作用。TNFR1属于包含死亡

结构域(DD)的受体家族，而TNFR2是一个没有DD的TRAF相互作用

的受体。

sTNF和tmTNF通过TNFR1和TNFR2，激活不同信号。尽管

sTNF与受体有亚纳摩尔亲和力，但TNFR2仍需要tmTNF来进行强烈

激活。TNF与TNFR1有更高的亲和力（比TNFR2），这种对TNFR1

的高亲和力依赖于TNF/TNFR1复合物的稳定，而sTNF与TNFR2只

有瞬时结合，形成的短寿命信号失效复合物。仅仅机械固定TNF就足

以激活TNFR1，而不能激活TNFR2。而稳健的TNFR2激活依赖于

TNFcluster形成的稳定。tmTNF介导的tmTNF/TNFR2复合物的

Cluster形成，对TNFR2的稳健激活是必要的。

TNFR1/TNFR2信号通路及功能(JLeukocBiol.2020;1–13.)

膜-近端细胞外茎区域被确定为控制对STNF反应性的一个关键决

定因素，TNFR2的茎区域，与TNFR1的相应部分相反，有效地抑制

了TNFR2在特定的细胞膜区域和与配体无关的PLAD介导的同型受体

预组装，从而废除了sTNF，而不是TmTNF诱导的信号。具体信号通

路见上图。

TNFR1和TNFR2炎症疾病中的不同作用

TNF参与适应性和先天免疫系统，在感染性和非感染性炎症性疾

病有关键作用。TNF在免疫系统中诱导相反的作用，即对炎症的启动

和协调起着关键作用，同时也抑制免疫细胞活性。

TNFR1主要是促炎症作用，而TNFR2的表达主要存在于激活的T

细胞上，特别是通过调节T细胞(Tregs)参与免疫反应的调节，并且稳

定CD4Foxp3Treg表型。并且大多数CD8抑制性T细胞也表达

TNFR2.TNFR2对天然的Treg（nTregs）功能及其重要，TNFR2缺陷，

会阻碍iTregs的分化、增殖和功能。相反，TNFR1的缺乏导致了炎症

性T细胞的分化的减少，而iTregs的功能不受影响。

CIA模型

TNFR1是CIA（collagen-inducedarthritis）模型中TNF介导的

促炎作用的主要传感器。然而，关节炎疾病的进展（组织破坏）与

TNF