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结直肠癌的分子分型对临床个体化治疗至关重要

结直肠癌不是单纯的一个病，而是一组高度异质性疾病，相似临

床病理特征的肿瘤对治疗的反应和预后可能显著不同。肿瘤的TNM

[1]

分期是区分差异最重要的方式，根据肿瘤浸润肠壁的深度、淋巴结累

及以及远处转移的情况，能将结直肠癌患者分为Ⅰ~Ⅳ期。Ⅰ期患者的

5年生存率约93%，Ⅱ期80%，Ⅲ期60%，Ⅳ期8.1%[2]。就Ⅱ期和

Ⅲ期患者而言，Ⅱ期有20%的患者会复发，而Ⅲ期有些患者仅通过手

术能治愈，已知的预后标志物不能区分高危险的Ⅱ期和低风险的Ⅲ期

。对于Ⅳ期转移性患者而言，过去20年，比起单药氟尿嘧啶（5-FU）

[3]

年代，患者的生存期已经提高了近1倍，新的细胞毒药物和靶向药物

将晚期结直肠癌患者的总体生存时间提高到了30~40月。但是，绝

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大多数患者都会发生原发或继发耐药而导致死亡，治疗效果仍不尽人

意。因此，在TNM的基础上增加危险评估、或者基于分子进行结直肠

癌的分型非常必要。本文分别就结直肠癌发生发展的关键通路与分子

分型、基于高通量检测的分子亚型以及临床常规应用的分子标志物进

行讨论。

一、结直肠癌发生发展关键通路与分子分型

对结直肠癌的发生发展机制进行深入研究，利于从源头上对结直

肠癌进行亚型分类，也有利于后续预防和治疗药物的研发。目前认为，

主要导致结直肠癌基因组不稳定的通路至少有3个：（1）染色体不稳

定通路（CIN）：最常见，特点是多染色体（多倍体）或者结构性染

色体异常，细胞的核型不一致。通常出现抑癌基因位点杂合性丢失

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（LOH）或者染色体重排。另外，CIN肿瘤有突出的特异性癌基因突

变累积，如APC、KRAS、PIK3CA、BRAF、SMAD4和TP53等，从

而激活结直肠癌癌变的关键通路，不过，是CIN提供了发生这些突变

累积的环境，还是反过来，这些突变累积导致了CIN还不得而知。

[7]

（2）微卫星不稳定通路（MSI）：微卫星是DNA上一些1~6个碱基

对的重复序列，由于DNA的错配修复基因（MMR）功能障碍

（dMMR）使DNA多聚酶不能有效地与DNA结合，导致这些序列区

域容易发生累积突变，碱基的插入或者缺失导致移位突变，蛋白表达

截断形成新蛋白，常见上百处的短序列异常的累积，这种表型多见于

右半结肠、黏液腺癌和伴有大量淋巴细胞浸润。除了作为Lynch综合

征的特征外，MSI还可在15%的散发性结直肠癌中见到，源于表观遗

传学改变，通常是MMR基因（多是MLH1）启动子区域的高甲基化

导致的沉默。（3）DNA中CpG岛广泛甲基化，也称为CpG岛甲

[8]

基化通路（CIMP）。很多散发性MSI结肠癌同时也是CIMP阳性，

[9]

肿瘤通常位于右半结肠（40%），BRAF突变几乎只在MSI和CIMP

阳性的结直肠癌中发生。这3个通路并不是互相排斥的，所以不少肿

瘤有多通路的特征。根据常规病理特征、分子标志物和临床特征，

Jass等将结直肠癌分成5种亚型：（1）CIMP-H/MSI-H/BRAF