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MolNeuro综述：炎症在神经变性中的作用——新见解和新进

展

肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶变性(FTLD)是成人发病的进行性

神经退行性疾病，属于同一疾病谱。在ALS中，运动系统主要受到运

动皮层、脑干和脊髓中运动神经元(MN)退化的影响，而在FTLD中，

额叶和前颞叶皮层主要受到影响。fALS(40%)和fFTD(25%)的最常见

原因是9号染色体开放阅读框72基因(C9orf72)的5非编码区中的

GGGGCC六核苷酸重复扩增(HRE)。

神经退行性过程伴随着神经炎症，类似于在其他神经退行性疾病

中观察到的情况。这种对神经元损伤的炎症反应被认为是重要的并且

可能有助于疾病的发病机制。这篇综述目的是描述神经炎症在C9-

ALS/FTD发病机制中的作用，并将其与针对这些疾病提出的不同疾病

机制联系起来。

2022年3月18日，鲁汶大学神经科学、实验神经学和鲁汶脑研

究所(LBI)系的PhilipVanDamme课题组在MolNeurodegener上

发表了题为“Theroleofinflammationinneurodegeneration:

novelinsightsintotheroleoftheimmunesysteminC9orf72

HRE-mediatedALS/FTD”的综述文章，该文章综述了由C9orf72-

HRE介导的ALS发生机制，尤其重点讨论了神经炎症在疾病过程中发

挥的重要作用。

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C9ALS/FTD的发病机制

在深入研究神经炎症的作用之前，本文首先简要概述C9-

ALS/FTD中最重要的疾病机制。目前，有三个非互斥假设解释了

C9orf72HRE在疾病中的作用（图1）：

(1)功能丧失机制，C9orf72转录物水平降低导致C9orf72蛋白水

平降低，更广为人知的是C9orf72单倍体不足；

(2)RNAfoci形成的毒性功能增益机制，其中正义和反义HRE

RNA隔离RNA结合蛋白和其他蛋白质；

(3)由正义和反义HRERNA的RAN翻译组成的毒性功能获得机制

导致毒性DPR。

图1：C9orf72-ALS/FTD中不同疾病机制的概述

主要炎症通路

在回顾神经炎症在C9-ALS/FTD中的作用之前，本文简要讨论神

经炎症中神经胶质细胞中激活的细胞内信号通路。

主要包括（图2）：

(1)Janus激酶(JAK)信号转导和转录激活因子(STAT)；

(2)有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和活化B细胞(NFκB)的核因

子kappa轻链增强剂；

(3)含有3(NLRP3)炎性体的NOD样受体家族pyrin结构域。

图2：主要的炎症通路

C9ALS/FTD中的神经炎症

尽管神经炎症在神经退行性变中的确切作用仍存在争议，但免疫

系统失调是几乎所有神经退行性疾病的病理标志。它由神经胶质细胞

的激活和促炎性MAPK和NF-κB信号通路的激活增加、细胞粘附分子

的细胞表面表达增加、促炎酶的胞质表达增加和促炎分泌蛋白（如细

胞因子）的释放增加组成，趋化因子和生长因子。

虽然神经炎症主要在患者和体内模型系统中进行研究，因为该过

程的固有