《重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》.pdf

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4一、前言

5胰高血糖素样肽1（glucagon-likepeptide1，GLP-1）是

6天然存在于人体中的一种肽类激素，在体内通过与胰高血糖

7素样肽-1受体结合发挥生物学功能。通过激活GLP-1受体发

8挥生物活性的天然GLP-1以及其他以天然GLP-1序列为基

9础的、经改造的GLP-1类似物，统称为GLP-1受体激动剂，

10已经在临床上广泛应用于血糖控制和体重管理。

11本指导原则主要针对GLP-1受体激动剂申报上市阶段

12的药学研究提出的技术要求，是基于当前的科学认知和审评

13认识，不能涵盖在这类药物药研发中遇到的所有情况，申请

14人亦可基于药物研发的实际情况，采用其他更有效的技术和

15方法进行相关的研究，但应符合药物研发的规律，并及时与

16药审中心进行沟通和交流。同时，随着技术的发展、认知的

17深入和经验的积累，本指导原则的相关内容将逐步完善和更

18新。

19二、适用范围

20本指导原则适用于创新药和生物类似药，主要针对GLP-

211受体激动剂的特点，提出针对性、需特殊关注的研究内容，

22对于与重组蛋白类药物共通的技术要求，可参考相关的技术

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1指导原则，本指导原则不再重复阐述。

2本指导原则所述GLP-1受体激动剂是指采用重组DNA

3技术生产的，结构中包含天然或改造的GLP-1序列，依靠与

4GLP-1受体结合发挥生物学功能的重组蛋白类药物。根据分

5子结构和生产工艺中是否包含与化学分子的连接工艺，本指

6导原则将GLP-1受体激动剂分为3类：

7第一类是GLP-1短肽突变体，已上市产品分子如贝那鲁

8肽。

9第二类是化学分子修饰的GLP-1受体激动剂，已上市产

10品分子如利拉鲁肽、司美格鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽等。

11第三类是与其他蛋白偶联的或融合表达的GLP-1受体

12激动剂，如与抗体或Fc段、白蛋白偶联或其他多肽/蛋白序

13列偶联等，已上市产品分子如度拉糖肽等。

14采用化学合成法制备的GLP-1受体激动剂，不包括在本

15指导原则范围内。

16三、一般原则

171、研发策略

18目前已有多种GLP-1受体激动剂及其生物类似药获批

19上市，还有多种GLP-1受体激动剂在研。不同开发路径的药

20物的研发思路不同。

21对于按照创新药开发的GLP-1受体激动剂，需符合重组

22蛋白类药物开发的一般原则。应基于质量源于设计的理念，

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1遵循创新药物研发的一般规律，循序渐进的开展相关药学研

2究。对于按照生物类似药开发的GLP-1受体激动剂，除产品

3本身药学研究外，还需参考生物类似药相关的指导原则开展

4研究，证明候选药与原研药的相似性。

52、全生命周期管理

6在药品的生命周期中，变更是不可避免的，申请人应根

7据质量管理体系的要求，对变更的风险进行充分的评估，制

8定合理的变更控制策略。

9申请人应基于质量源于设计的理念，明确产品的质量概

10况，确定产品的关键质量属性。通过对工艺表征的深入研究，

11建立工艺与产品质量的关系，明确关键工艺参数、重要工艺

12参数或一般工艺参数。对药品的特性、质量、处方和工艺以

13及关键原材料相关性的深入研究是变更顺利实施的基础

143、杂质研究

15由于GLP-1受体激动剂类药物通常用药频率高、周期长，

16其杂质和有关物质的研究和控制应更加受关注。产品结构、

17生产工艺以及使用的原辅料均会对产品杂质产生重要影响。

18在开展此类药物的研发和生产时，应基于质量源于设计的理

19念，对杂质的来源或引入的步骤、去除的过程以及残留量等

20进行分析。在充分的研究和风险评估的基础上，制定