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肾脏靶点在血糖调控中的角色和地位探讨

糖尿病发病机制：“八重奏”DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.高血糖胰岛β细胞胰岛素分泌受损胰岛α细胞胰高血糖素分泌增多葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多神经递质功能障碍肠促胰素反应减低脂解作用增强肌肉组织葡萄糖摄取减少

肾脏滤过并重吸收大部分葡萄糖WrightEM,etal.JIntMed2007;261:32–43.葡萄糖产生～250g/day:饮食摄取～180g/day葡萄糖合成～70g/day糖异生糖原分解葡萄糖利用~250g/day:大脑~125g/day机体其他部分~125g/day机体葡萄糖总量~450g葡萄糖滤过~180g/day葡萄糖重吸收~180g/day净余~0g/day

肾脏是葡萄糖重吸收、排泄最重要的一环SGLT2葡萄糖近端小管其余葡萄糖是由SGLT1重吸收(10%)葡萄糖过滤EMWright.AmJPhysiolRenalPhysiol2001;280:F10–18;YJLee,etal.KidneyIntSuppl2007;106:S27–35;CSHummel,etal.AmJPhysiolCellPhysiol2011;300:C14–21.减少至没有葡萄糖排出90%的葡萄糖是由SGLT2重吸收~10%的葡萄糖是从S3段重吸收SGLT2特定葡萄糖转运体(SGLT)负责肾脏的重吸收SGLT蛋白在葡萄糖重吸收中起主要作用

SGLT1与SGLT2的分布与作用SGLT1是胃肠道中吸收葡萄糖与半乳糖的主要转运蛋白近端小肠葡萄糖吸收量减少导致更多的葡萄糖被输送至肠道远端增加的葡萄糖代谢刺激L细胞释放GLP-1和PYYSGLT2在近端小管中表达，大于90%滤过的葡萄糖在此处被重吸收增加肾脏葡萄糖的排泄来可改善血糖控制这种作用机制不依赖于胰岛素水平，原因可能为胰腺不表达SGLT2SGLT1在远端小管中表达，重吸收不足10%滤过的葡萄糖皮质外髓质内髓质

SGLT负责肾脏葡萄糖的重吸收，其中SGLT2主要位于肾脏，特异性高、选择性高(紧密连接)(外侧细胞间隙)(基底膜)组织间隙管腔SGLT2SGLT1SGLT2部位肠道，肾脏(S3)肾脏(S1，S2)糖特异性葡萄糖或半乳糖葡萄糖葡萄糖亲和力高Km=0.5mM低Km=2mM葡萄糖转运能力低高

肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为8.88mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿08.3mmol/L排泄阈13.3饱和阈25012葡萄糖的过滤率/

重吸收率/排泄率(mmol/min)3葡萄糖的最大转运值(TmG)开始出现糖尿葡萄糖滤过率通常与血糖浓度成正比过滤的葡萄糖没有排泄排泄的葡萄糖重吸收的葡萄糖斜偏血糖肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈，过量的葡萄糖从尿中排出

2型糖尿病患者肾糖阈和TmG均升高：可能与SGLT的mRNA表达上调有关2型糖尿病患者肾糖阈：2型糖尿病患者较健康受试者升高15%葡萄糖的最大转运值（TmG）：2型糖尿病患者较健康受试者升高32%*TmG~420TmG~317SplayArea0100200300400018036054050001002003004000180360540500葡萄糖重吸收率(mg/min)血糖(mmol/L)血糖(mmol/L)肾糖阈值9.5mmol/L肾糖阈值10.9mmol/L健康受试者

肾糖阈升高导致葡萄糖重吸收增加，加重高血糖肾糖阈升高葡萄糖重吸收和再循环增加，引起高血糖血糖经肾脏滤过全部循环的葡萄糖高于肾糖阈时,葡萄糖从尿中排除葡萄糖滤过葡萄糖重吸收和再循环增加肾糖阈升高高血糖

p0.052型糖尿病患者肾小管细胞SGLT2表达和摄糖能力增加研究采用免疫隔离，并从新鲜尿液提取脱落的人近端肾小管上皮细胞（HEPTECs），对其进行原代培养。高度富集的主要菌株分化并表达特征性近端肾小管表型标记物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、碱性磷酸酶，通过检测相关标记物的表达情况，评估2型糖尿病患者肾小管细胞相关功能

19世纪初法国化学家发现根皮苷EhrenkranzJRL,etal.DiabetesMetabRev2005;21:31–38.JoelRL,etal.DiabetesMetabResRev2005;21:31–38.根皮苷法国化学家从苹果树皮中分离(1835)显示糖尿效应(1865)报道可治疗糖尿病患者(1899)大鼠(1903)和人(1933)中发现的肾脏效应作为降糖药物研发(