帕金森病治疗.ppt

比较早期帕金森病患者应用普拉克索或左旋多巴治疗多巴胺能并发症包括剂末现象、异动症、“开-关”现象的发生情况ParkinsonStudyGroup.JAMA.2000;284:1931-1938.壹贰CALM-PD研究目的非麦角类D2和D3受体激动剂1试验终点时运动波动发生率Pramipexole组28%LD组51%2试验终点时异动症发生率Pramipexole组10%LD组31%3Pramipexole运动并发症的发病机制疾病进展：多巴胺能细胞减少存活的黑质神经元调节多巴胺释放的能力下降脑贮备能力下降,血浆中左旋多巴水平下降,缓冲能力下降脉冲给药：受体后机制短的半衰期致脉冲刺激纹状体多巴胺受体，使受体暴露于交替升高和降低的多巴胺环境导致基因表达和神经元的点燃下调，导致运动波动 疾病进展0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规的治疗时间(min)血浆中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴WHY:非生理性的刺激（脉冲样的）正常一些证据表明，脉冲样的多巴胺刺激导致继发性的基因改变和神经纤维的投射模式改变在运动障碍的发生中起重要作用。寻找交叉点：取得较好疗效又不引起异动增加服用次数，每日剂量不变－此方法的缺陷是依从性较差改用控释剂型－我们既往的研究表明，改用息宁控释片后，改善了运动波动，增加了“开”期时间。但缺点是要达到同样疗效，剂量需增加26％左右；已出现运动波动者的处理加用其他半衰期相对较长的药物，如多巴胺受体激动剂等，以提供相对持续的多巴胺能刺激，同时可以减少左旋多巴用量；加用COMT-I以增加左旋多巴的生物利用度，左旋多巴的半衰期为1~1.5小时，一次服药后只有1％左右的左旋多巴可以进入脑内，加用外周脱羧酶抑制剂之后进入脑内的左旋多巴量升至5~10％，在此情况下COMT成为左旋多巴主要的外周代谢途径，服用左旋多巴，同时加用COMT抑制剂可以延长左旋多巴清除半衰期至2.5小时半衰期长的药物延迟帕金森病

运动并发症的发生培高利特左旋多巴普拉克索时间(天)P=.00030.00.20.40.60.81.00200400600800左旋多巴残留功能状态0.00.30.50.81.003691215212427303336时间(月)OlanowandObeso,2000;Oerteletal,2006;ParkinsonStudyGroup,2000;Rascoletal,2000多巴胺激动剂可以延迟运动障碍的发生。到目前为止，尽管受到远期并发症的限制，左旋多巴仍然是帕金森病最有效的治疗药物。如何服用左旋多巴，获得相对持续的多巴胺能刺激，减少药物诱发的运动障碍的发生率是目前需要解决的问题。促使运动并发症发生的因素——来自临床的证据使用大剂量LD长期使用LD左旋多巴使用的原则——细水长流，不求全效0102LD+卡比多巴=息宁标准片，水溶片，控释片LD+苄丝肼=美多芭标准片，水溶片，HBS剂型服用方法----个体化从小剂量开始逐渐增加，以避免近期副作用。一般原则：以最小的剂量获得满意的临床疗效尽量空腹以避免食物蛋白对LD吸收的影响使用方法：饭前饭后一小时服用时间恶心、呕吐----吗丁啉；或与饭同服直立性低血压-----缓慢改变体位；随时间逐渐缓解近期副作用的处理长效左旋多巴制剂—息宁控释片和MadoparHBS有什麽作用？01临床证实：在长期服用LD后出现运动波动，改用长效的控释剂型可以控制或改善运动波动的症状。02二项前瞻双盲对照研究显示，早期病人单用控释片和普通片在运动并发症的发生率及发生时间上没有差异。COMT-I儿茶酚胺-O-甲基转移酶抑制剂COMT-I的特点和药动学托卡朋恩托卡朋抑制COMT活性80-90%50-75增加LD清除半衰期50%50%增加LD曲线下面积75%75%LD峰浓度下降下降达LD峰浓度时间不变不变COMT-I的使用增加了LD平均血浆浓度，但降低了峰浓度水平，因此LD和COMTI合用产生了平稳的血浆LD水平，与单用L