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MSI详解

微卫星(Microsatellite,MS):是指分布在人类基因组中的简单

重复序列(1-6碱基,重复次数5-50次)。其长度由重复单位的拷贝

数决定,是一类呈高度多态性的遗传标记,可用于遗传性疾病的连锁

分析和基因诊断。

微卫星不稳定性(microsatelliteinstability,MSI),是指由于在

DNA复制时插入或缺失突变引起的MS序列长度改变的现象。

错配修复(MMR)基因是生物进化的保卫者,具有修复DNA碱基

错配的功能。可以维持基因组的稳定性和降低自发性突变。目前已发

现人类的MMR系统含有9个错配修复基因,其中以MLH1和MSH2

功能最为重要。MMR基因一旦出现问题,基因在复制过程中产生的错

误会不断累积起来。而这些基因错误往往就是癌症产生的元凶。

总之:产生MSI主要原因:MMR系统(MLH1、MSH2、》)错

配修复功能缺陷(defectiveMMR,dMMR)。

结直肠癌是多种癌基因突变或抑癌基因失活累积导致基因组不稳

定的结果,目前基因组不稳定主要有微卫星不稳定(15%)和染色体

不稳定(85%)两种途径,如下图所示:

MSI在结直肠癌中的分类主要有两种:1、散发性结直肠癌(约占

12%),2、林奇综合征(约占3%)。其中散发性结直肠癌与MLH1

启动子甲基化有很大关系,并且散发性结直肠癌中有40%-60%的

BRAF突变。林奇综合征与胚系MMR基因(hMLHl、hMSH2、

hMSH6、hPMS2、hMSH3和hPMSl)突变有关,其中MLHl、MSH2

基因最易发生突变,占林奇综合征患者的85%~90%,林奇综合征中

无BRAF突变。

林奇综合征,是最常见的遗传性结肠癌,其临床特点是易患有多

种癌症,主要是结直肠癌和子宫内膜癌。林奇综合征含有缺陷的错配

修复基因。与其相关的主要有四个基因,分别是MLH1,

MSH2,MSH6和PMS2。癌症的主要特征是微卫星不稳定(MSI,

microsatelliteinstability),即在微卫星重复区域发生串联重复区域

的改变。那如何筛查林奇综合征呢,下面给出一个图供参考:

1、多聚酶链反应(PCR)+片段分析法

以正常组织结果作对照,5个单核苷酸重复标志物:BAT-25、

BAT-26、NR-21、NR-24和MN-27,其中2个及以上标志物发生改

变,该样本为微卫星高不稳定(MSI-H);只有1个标志物改变,该

样本为微卫星低不稳定(MSI-L);

没有检测到标志物改变,该样本为微卫星稳定(MSS)。

2、免疫组化方法(IHC)

临床上,采用IHC检测4种MMR基因(hMLHl、hMsH2、

hMSH6、MS2)的蛋白表达情况来明确是否存在MSI。如果IHC检测

结果异常表明至少有一种蛋白没能表达,可能存在相关MMR基因的

突变。若IHC检测发现MLHl蛋白未能正常表达的情况,往往还需要

BRAF基因突变检测或MLHl甲基化检测来明确是遗传性胚系来源还是

散发性来源的MSI结直肠癌。

IHC检测MSI具有很好的敏感性(大于90%)和特异性(100%),假

阴性率5%~10%,具有简单、快速、花费低的特点。临床上经常联

合使用IHC技术和PCR技术检测MSI,且两者之间存在很好的相关性。

1、参与林奇综合征筛查:2016年NCCN指南建议:被诊断为结

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