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MSI详解
微卫星(Microsatellite,MS):是指分布在人类基因组中的简单
重复序列(1-6碱基,重复次数5-50次)。其长度由重复单位的拷贝
数决定,是一类呈高度多态性的遗传标记,可用于遗传性疾病的连锁
分析和基因诊断。
微卫星不稳定性(microsatelliteinstability,MSI),是指由于在
DNA复制时插入或缺失突变引起的MS序列长度改变的现象。
错配修复(MMR)基因是生物进化的保卫者,具有修复DNA碱基
错配的功能。可以维持基因组的稳定性和降低自发性突变。目前已发
现人类的MMR系统含有9个错配修复基因,其中以MLH1和MSH2
功能最为重要。MMR基因一旦出现问题,基因在复制过程中产生的错
误会不断累积起来。而这些基因错误往往就是癌症产生的元凶。
总之:产生MSI主要原因:MMR系统(MLH1、MSH2、》)错
配修复功能缺陷(defectiveMMR,dMMR)。
结直肠癌是多种癌基因突变或抑癌基因失活累积导致基因组不稳
定的结果,目前基因组不稳定主要有微卫星不稳定(15%)和染色体
不稳定(85%)两种途径,如下图所示:
MSI在结直肠癌中的分类主要有两种:1、散发性结直肠癌(约占
12%),2、林奇综合征(约占3%)。其中散发性结直肠癌与MLH1
启动子甲基化有很大关系,并且散发性结直肠癌中有40%-60%的
BRAF突变。林奇综合征与胚系MMR基因(hMLHl、hMSH2、
hMSH6、hPMS2、hMSH3和hPMSl)突变有关,其中MLHl、MSH2
基因最易发生突变,占林奇综合征患者的85%~90%,林奇综合征中
无BRAF突变。
林奇综合征,是最常见的遗传性结肠癌,其临床特点是易患有多
种癌症,主要是结直肠癌和子宫内膜癌。林奇综合征含有缺陷的错配
修复基因。与其相关的主要有四个基因,分别是MLH1,
MSH2,MSH6和PMS2。癌症的主要特征是微卫星不稳定(MSI,
microsatelliteinstability),即在微卫星重复区域发生串联重复区域
的改变。那如何筛查林奇综合征呢,下面给出一个图供参考:
1、多聚酶链反应(PCR)+片段分析法
以正常组织结果作对照,5个单核苷酸重复标志物:BAT-25、
BAT-26、NR-21、NR-24和MN-27,其中2个及以上标志物发生改
变,该样本为微卫星高不稳定(MSI-H);只有1个标志物改变,该
样本为微卫星低不稳定(MSI-L);
没有检测到标志物改变,该样本为微卫星稳定(MSS)。
2、免疫组化方法(IHC)
临床上,采用IHC检测4种MMR基因(hMLHl、hMsH2、
hMSH6、MS2)的蛋白表达情况来明确是否存在MSI。如果IHC检测
结果异常表明至少有一种蛋白没能表达,可能存在相关MMR基因的
突变。若IHC检测发现MLHl蛋白未能正常表达的情况,往往还需要
BRAF基因突变检测或MLHl甲基化检测来明确是遗传性胚系来源还是
散发性来源的MSI结直肠癌。
IHC检测MSI具有很好的敏感性(大于90%)和特异性(100%),假
阴性率5%~10%,具有简单、快速、花费低的特点。临床上经常联
合使用IHC技术和PCR技术检测MSI,且两者之间存在很好的相关性。
1、参与林奇综合征筛查:2016年NCCN指南建议:被诊断为结
直
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