学术荟萃丨于汇民：罕见变异与原发性高血压相关性的研究进展.pdf

学术荟萃丨于汇民：罕见变异与原发性高血压相关性的研究进

展

高血压是心血管疾病的重要危险因素和死亡原因，目前仍是一个

全球范围内的公共卫生问题。据报道全球每年有1700万人因心血管疾

病而过早死亡，其中有900万人死于高血压相关的并发症。原发性高

血压(essentialhypertension,EH)约占高血压人群的95％，其病因不

明确，被认为是遗传因素与环境因素交互作用的结果，其遗传度估计

为30－50％。基于“常见疾病－常见变异”假说，全基因组关联研究

(genome-wideassociationstudies,GWAS)发现了100个以上与血

压水平相关的单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism,

SNP)，但这些SNPS总体上只能解释高血压遗传变异的2－3％。

然而，GWAS主要研究最小等位基因频率(Minorallele

frequency,MAF)大于5％的常见变异，并未涉及MAF小于5％的少

见变异或罕见变异，这可能导致部分遗传缺失。罕见变异尚无明确的

定义，文献报道中通常选用MAF小于1/100、5/1000或1/1000作

为定义罕见变异的标准。单个的罕见变异在人群中发生频率虽低，但

每一个体具有的罕见变异数目很大（据报道一千万个左右），高血压

可能与单个基因的多个罕见变异或多个基因的罕见变异有关，这为高

血压遗传学研究提供了新的思路。此外，高通量测序技术的发展和应

用为罕见变异的研究提供了良好的技术条件，共同推动着罕见变异成

为EH研究的热点。本文按照不同的基因组研究技术对罕见变异在EH

中的研究成果作一综述。

1.外显子芯片相关研究

外显子芯片是Affymetrix公司开发的全基因组范围内检测外显子

表达的高通量芯片系统，且可通过检测外显子的差异表达来推断可变

剪接事件。外显子芯片是根据16项研究共包含12031名受试者的基

因组外显子组测序数据设计的，共测定了247039个标记，包括84％

的罕见变异，9.2％的少见变异，以及仅有5.8％的常见变异。外显子

芯片具有覆盖率高、成本低、使用简单等优势，但不能发现新的变异。

Sung等报道了来自HyperGEN队列的2045名非裔美国人

受试者的外显子芯片数据，基于单个单核苷酸变异（包括罕见变异和

少见变异）和基于基因的分析均未达到全基因组Bonferroni校正阈值。

PCSK9编码的蛋白酶通过增加上皮钠通道的蛋白酶体降解调节钠的重

吸收，在HyperGEN队列中进行了PCSK9的罕见变异和常见变异与

血压水平的相关性研究，所有检测到的31个SNPs与血压水平无显著

相关性，但罕见变异的累加效应与舒张压有关。

研究表明终止密码子更大可能性地改变与血压相关的蛋白质

的功能。Ohlsson等分析了5453名瑞典人的基因型，研究终止密码子

的变异对血压的影响，该研究检测出19个与血压相关的单核苷酸变异，

其中先前被发现与家族性高血压、库欣综合征相关的功能丧失变异

PDE11A(R307X)可使收缩压和舒张压别升高7.0mmHg、4.6mmHg，

终止密码子变异导致女性携带者患高血压的风险增加3倍。

外显子芯片数据荟萃分析中，Nandakumar等筛选了15914

名非洲血统人进行研究，结果表明8个基因中（SLC28A3，KRBA1，

SEL1L3，YOD1，COL6A1，CRYBA2，GAPDHS和AFF1）的9种罕

见的单核苷酸变异与收缩压或舒张压有关（Bonferroni校正后），然

而常见变