FDA警告信典型案例分析.pptx

;目录

1.什么是FDA警告信

2.引发警告信的常见缺陷

3.警告信案例分析

4.我们下一步怎么做？

;483;什么是FDA警告信？

警告信是FDA针对企业严重违法行为的一个事先通知，目的是给企业一个机会，在启动强制措施前，企业自愿并立即采取相应的改进措施。

企业的改进措施包括停止发货、召回违规产品、改进内部程序与控制措施等。;什么是FDA警告信？

对企业违法行为进行警告不是法律赋予FDA的责任。警告信是非正式的，只有告戒性质。

根据违法的实际情况，在发警告信之后或同时，FDA可能采取强制措施，包括召回、没收、禁止使用、行政扣留、民事罚款、起诉等。;引发警告信的常见缺陷

药品被污物、微生物、毒性化学物质、或一定数量的其他化学物质污染，或因发现有明确污染途径的潜在的污染（设施设备系统、生产系统）。;引发警告信的常见缺陷

没有展示原料（成品）批次符合已建立的质量标准，如USP、客户标准，而标签上曾声明符合某标准。（质量系统）

没有履行药物申请中的承诺，包括DMF文件。OTC药物文件（或标签）中所有要求的文件应准确，并是现行的，如生产工艺过程、杂质档案，以及与原料药生产有关的其他标准与程序。（质量系统）;引发警告信的常见缺陷

售出的原料药（API）产品不符合已建立的质量标准。（质量系统）

故意混批以稀释或掩盖污物或其他有害的污染物，或混批以掩饰一个关键的质量缺陷，以便得到合格批次。（生产系统）;引发警告信的常见缺陷

未能从化学、微生物方面证明用于原料药最后工序的水和其他溶剂适用、而没有对产品质量有副面影响。（物料系统）;引发警告信的常见缺陷

关键工艺步骤缺乏充分验证，尤其是原料药的最后分离与纯化工艺，或有证据表明原料药工艺过程控制不充分。工艺控制不充分表现在：重复出现失败批，或出现最后收率大范围的波动。（质量系统、生产系统）;引发警告信的常见缺陷

对原料药工艺采用回顾性验证的方式进行验证，工艺发生了重大变更，或没有杂质档案数据，或由于工艺的变数，重复出现批失败的情况。（质量系统、生产系统）

没有对每个原料药的工艺建立杂质档案。（试验室系统）;引发警告信的常见缺陷

没有展示返工产品（Reprocessedproduct）符合所有已建立的标准、规程和产品特性。（质量系统、试验室）

没有检测可能转入产品中的生产过程中使用的溶剂的残留。溶剂残留的测定方法要求有一定的灵敏度。（试验室系统）;引发警告信的常见缺陷

没有正式的变更控制程序，以评估可能影响产品质量起始物料、设施、公用系统、设备、工艺过程和包装材料的变更。（所有系统）

9月15日，FDA公布一封针对美国本土企业的警告信，包括了制剂和API违反GMP的情况。对于制剂产品，FDA检查发现某产品放行时间存在重大问题：

2019年12月5日：发货

2019年12月17日：产品放行

2019年12月20日：获得产品检验结果（无菌测试）

2019年12月23日：审核批记录;引发警告信的常见缺陷

没有保存批记录和质量控制记录。（质量系统）

制定原料药的使用期限基于不完整的稳定性研究结果。或没有进行强化降解试验，对可能在贮存期间升高的降解产物进行分离、鉴别和安全性确认。（试验室系统）;引发警告信的常见缺陷

检验方法不完善，或没有经过验证。或使用的对照品确认数据不充分、或对照品无法追踪。（试验室系统）

包装与贴签过程可能会导致标签错误的重大风险。（包装贴签系统）;案例1;案例1/缺陷1

缺陷描述：QC用于原料、成品和稳定性试验的分析仪器和设备没有建立书面校验规程。另外，委外校验的数据和结果也没有QC/QA的检查、审核和批准。

检查发现：

-分析仪器设备没有根据一个规程定期校验；

许多仪器没有校验标签；

校验记录不完整，没有原始数据、色谱图、光谱图和计算过程。

校验记录没有经过审核与批准。;案例1/缺陷1

缺陷分析：

答复8月30日前建立仪器校验通用规程，10月31日前建立各仪器校验规程与标准。这些程序将规定校验频率，校验项目，校验范围，记录、报告、数据保存的与QA/QC审核的程序等。

FDA要求提供这些书面程序，以便审核。

;案例1/缺陷2

缺陷描述：某一杂质内部工作标准品没有对照USP对照品正确地标定。

检查发现：标定时使用的仪器没有根据其使用目的校验。

缺陷分析：

答复时承诺在2020年12月31日前对仪器校验后，重新对工作标准品标定。

FDA认为，该工厂年末前仍会用未标定的工作标准品检验。;FDA警告信典型案例分析;案例2/缺陷1

缺陷描述：质量部门不能保证对物料正确检验，并报告检验结果。

检查