癌基因与抑癌基因14研.pptVIP

SW12/SNF21SW1Mi—2/CHD依赖ATP的染色质重塑复合体主要有三类：复合体是一种以ATP酶为催化中心的多种蛋白亚基复合体共同作用在基因转录调控中相辅相成，共同调节基因的表达。ATP依赖的染色质重塑复合物不依赖ATP的染色质修饰酶有明显区别又密切联系在一起在染色质重塑过程中，不同复合体在功能DNA甲基化可通过甲基化结合蛋白招募组蛋白修饰酶+参与染色质重塑染色质重塑酶因此，染色质重塑是在多种包括DNA甲基化结合蛋白招募组蛋白修饰酶和染色质重塑酶等相互联系而又不同的分子事件下完成的。3、DNA甲基化在DNA甲基化过程中，胞嘧啶从DNA双螺旋突出进入与酶结合部位的裂隙，通过DNMT催化把活性甲基从S-腺苷甲硫氨酸转移至胞嘧啶的5-碳原子上，形成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine,m5C）胞嘧啶5-甲基胞嘧啶NH2NNONH2NNOCH3CH3DNA甲基化酶哺乳动物细胞整体的DNA甲基化形式至少有3种DNMT相互作用后形成。人类中最常见的DNMT可分为两类包括从头合成甲基化（从头甲基化denovomethylation）的DNMT3a、DNMT3b与维持DNA甲基化的DNMT1。从头甲基化是在有甲基化的DNA双链上进行甲基化。主要发生在受精后去甲基化至植入后需要重新甲基化的胚胎细胞中。而维持DNA甲基化主要与复制后形成的半甲基化DNA发生反应，根据亲本链的甲基位点在复制链对称回文结构相应的胞嘧啶上进行甲基化。这样就获得了与亲本DNA完全相同的甲基化形式。最近发现人类DNMT3a和DNMT3b基因的表达在几种肿瘤细胞株中升高，提示这些基因编码的蛋白质可能参与肿瘤形成过程中抑癌基因的从头甲基化。CpG甲基化人类基因的三分之一由散在的重复DNA片段组成，这些DNA片段中又有许多CpG二核苷酸聚集，这称为CpG岛，它们具有潜在的转录活性，当DNA甲基化异常是在CpG岛位与基因5’端时，则与基因的活性有关（如许多抑癌基因5’端均存在CpG岛并受甲基化调控）。DNA甲基化的改变通过对染色体构形及其结构的影响来影响着肿瘤的发生发展。CpG岛DNA甲基化只发生在位于CpG二核苷酸中鸟苷5’侧的胞嘧啶碱基处。这种CpG二核苷酸在基因组中分布不均：基因组的大部分相当缺少CpG，这种现象称为CpG抑制。约1%的基因组是由CpG丰富的区组成的----CpG岛。pG岛为0.5kb~4kb长度的短区，并与管家基因有关。01pG岛位于基因组中约50%~60%基因的近侧启动子区。也有位于基因的5’编码区或位于下游的内含子中。02CpG岛特征：0102pG岛总是未甲基化的，但在癌细胞中这些启动子区常甲基化过度并已成为在肿瘤中发生的最明确的基因外变化，同时在每种类型的肿瘤中均被发现。并与抑癌基因的沉默有关。pG岛的从头甲基化是在肿瘤形成过程中的关键事件。它们甚至可能比经典的抑癌基因在人癌中因突变而失活更常见。CpG岛特征：总之，DNA甲基化参与胚胎发育、衰老、肿瘤发生等诸多生理和病理过程，是基因表达调控的重要方式之一。CpG甲基化突变热点与肿瘤1）?CpG甲基化突变CpG位点是人类胚胎期基因突变的热点部位。CpG位点也是肿瘤中癌基因和抑癌基因突变的热点部位。正常情况下，随着物种的进化，基因组中的C不断发生脱氨基转换成尿嘧啶（U），再被U糖苷酶切除修复成T。基因组中5’－甲基胞嘧啶（5－Me－C，M）更易脱氨基直接转换成T,使C→T（错配为G→A）的转换延续发生。结果：使G+C含量下降，实际上可以理解为C比率减少或C—T转换增加。在基因组广大区域CpG位点密度大幅度下降的现象称为CpG抑制。非甲基化C也可以脱氨基转换为U，但DNA需要经过两次复制周期后，C才能突变为T。5mC能自发脱氨基形成胸腺嘧啶速率高于非甲基化胞嘧啶转变为尿嘧啶的速率，为10~40倍。5mC和C自发脱氨基分别形成T→G错配和U→G错配。C变为T的速率低于5mC突变为T的速率。具体原因为：又因为U不是DNA的正常成分，U—G错配易被U—DNA糖基化酶识别而被切除，再经β－DNA聚合酶修复使U—G错配恢复为C—G配对。而T→G错配不易被T－DNA糖基化酶切除因而发生C→T突变。1201DNA复制后产生少量T－G→T－A的错误修复，使原来的C—G复制成T—A。DNA甲基转移酶1（DNMT1）具有酶促5mC或C转变为T的作用，也增加了C→T突变。0201突变可能涉及到甲基胞嘧啶脱氨基以外的机制，在肿瘤中，CpG位点突变主要是C—T颠换。02总之，CpG突变的方式