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外周血细胞免疫功能评估在实体肿瘤诊疗检测中的价值

【摘要】T细胞介导的细胞免疫应答与实体肿瘤的发生发展和治疗转归密切相关。

免疫检查点抑制剂（ICI）免疫治疗通过纠正宿主的细胞免疫功能改善了部分实

体肿瘤患者的生存预后，但不同患者对于ICI治疗反应不同，亟须有效可靠的生

物标志物用以监测疗效和不良反应。随着肿瘤免疫学基础研究的深入及流式细胞

术免疫细胞精细分型的发展，外周血免疫细胞功能评估作为肿瘤精准诊疗伴随诊

断研究的新方向，在指导临床选择治疗方案、监测不良反应、评估疗效和预后等

方面取得重要进展，展现出良好的临床应用潜能。

【关键词】免疫；细胞；外周血；流式细胞术；免疫治疗；肿瘤

恶性肿瘤是危害人类健康的主要疾病，世界卫生组织国际癌症研究机构发布

的必威体育精装版数据显示，2020年全球新发癌症病例1929万例，全球癌症死亡病例996

万例，其中90%以上都是实体肿瘤，并且中国癌症新发人数与死亡人数均位居全

球第一［1］，为此，实体肿瘤的精准诊疗至关重要。近年来，以PD-1/PD-L1

为代表的免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitor，ICI）改善了部分

实体肿瘤患者的生存预后，并且逐步应用于癌症治疗的不同阶段。然而，并非所

有的患者都会响应ICI免疫治疗，有的患者甚至在治疗后出现肿瘤的迅速进展，

同时，因为ICI免疫治疗解除了免疫抑制导致机体免疫稳态的紊乱，易发生免疫

相关不良反应（immune-relatedadverseevents，irAEs），irAEs可能累及

各个器官系统，发生致死性极高的心脏毒性、神经毒性和细胞因子风暴［2］。

为此，亟须有效可靠的实验室检测指标来预测不同的实体肿瘤患者对免疫治疗的

反应，监测疗效和irAEs，并作出预后判断。

近年来，外周血细胞免疫功能评估作为肿瘤免疫治疗伴随诊断指标的重要性

日益凸显。研究表明［3-5］，T细胞介导的细胞免疫应答与肿瘤发生发展和治

疗转归密切相关，细胞免疫作为抗肿瘤的主要力量，本身就是ICI治疗的关键靶

点；近年报道从T细胞克隆、单细胞水平及细胞动力学等不同层面均证实了ICI

治疗响应依赖于外周血细胞免疫功能的激活。随着多色流式细胞术免疫细胞精细

分型技术的发展，实体肿瘤外周血细胞免疫功能评估指导临床选择治疗方案、监

测不良反应、评估疗效和预后取得重要进展，展现出良好的临床应用潜能。

一、细胞免疫应答的失衡与肿瘤发生发展

（一）细胞免疫应答的抗肿瘤活性

细胞免疫应答是抗肿瘤免疫的主要力量，由多种免疫细胞与细胞因子形成复

杂有序的相互作用网络共同介导［6-8］：（1）树突状细胞（dendriticcell，

DC）等抗原呈递细胞获取肿瘤抗原并有效提呈给T细胞；（2）识别抗原的初始

T细胞（naïveTcell，TN细胞）在CD28等协同刺激分子提供的协同刺激信号

和特定细胞因子如白细胞介素（interleukin，IL）-2、干扰素（interferon，

IFN）-γ等的辅助下活化、克隆增殖，并进一步分化为效应细胞和记忆细胞；

（3）效应性CD8+T细胞，即细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxicTlymphocyte，C

TL）接受到合适的细胞因子尤其是趋化因子信号后成功趋化浸润肿瘤，通过分泌

多种细胞因子，如穿孔素、颗粒酶、IFN-γ、肿瘤坏死因子（tumornecrosis

factor，TNF）等杀伤肿瘤细胞；（4）T细胞活化后分化形成记忆T细胞（memo

ryTcell，TM细胞），形成免疫记忆维持长久的抗肿瘤免疫。TM细胞异质性

很强，包括不同分化阶段如T记忆干细胞（Tmemorystemcell，TSCM细胞）、

中央记忆T细胞（centralmemoryTcell，TCM细胞）、效应记忆T细胞（eff

ectormemoryTcell，TEM细胞）和终末分化效应记忆T细胞（terminallydi

fferentiatedeffectormemoryTcell，TEMRA细胞），其存活能力、细胞衰

老程度、分化为效应细胞的能力各不相同，如早期分化阶段TSCM、TCM细胞可长

期存活，接受抗原刺激后迅速分化成效应细胞，对维持机体持续的抗肿瘤免疫至

关重要；而终末分化阶段TEMRA细胞具备一定效应功能，但存活时间短，并伴随

细胞衰老，表现为下调CD28、CD27的表达，上调CD57的表达，失去增殖能力。

T细胞所处环境细胞因子的分布对于细胞免疫应答启动、强度