第五章 -药物化学课件.ppt

;目的与要求;;;临床对抗溃疡药物的要求

1.缓解症状

（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）

2.治愈率高（现已达90%）

3.防止复发和并发症

4.免除药物的副反应

5.价廉易得

;黏膜、黏液

局部黏膜的血流

十二指肠的反溃抑制;胃壁细胞的泌酸过程及抗溃疡药物的作用示意图;;一、H2受体拮抗剂;;;;动态构效关系分析;;;1.咪唑类;;;;;甲硫咪特被枪毙;用脲基和胍基来取代甲硫米特的硫脲基，但所得脲类衍生物活性太低，而胍类衍生物因胍基的碱性太强造成活性降低。因此设想在胍基的亚氨基氮原子上引入强吸电子的氰基和硝基，降低胍基的碱性。;西咪替丁（Cimetidine）;

1）碱性：pKa(HB+)6.8，饱和水溶液呈弱碱性反应，在稀矿酸中溶解

2）水解性:过量稀盐酸中，缓慢水解。

3）鉴别反应：;第五章-药物化学;第五章-药物化学;第五章-药物化学;西咪替丁是第一个上市（76年，英国）的H2受体拮抗剂，一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是20美元/100粒，是第一个每年销售额超过10亿美元的药物，以后在世界上100多个国家获准上市。但后来发现，长期应用可以引起轻微的性功能障碍及乳房发育。

;采用前药方法，对咪唑环的N1和N3进行丁酰氧甲基化（n-Pro-COOCH2-）和烷氧羰基化（-COOEt）可达到增加活性的目的。

另一种方法是改造氢键键合的极性基团，用取代异胞嘧啶基团代替氰胍基团获得奥美替丁（Oxmetidine）。由于脂溶性提高（分配系数增加50倍），其抑制胃酸分泌作用增加15倍，且维持时间更长，但有H1拮抗副作用。;;盐酸雷尼替丁（RanitidineHydrochloride）;有效;临床作用;对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系数大的5-取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁的H2受体拮抗剂，如鲁匹替丁（Lupitidine）。;3.噻唑类;3.噻唑类;3.噻唑类;4.哌啶甲苯类;5.吡啶类;第五章-药物化学;1970年瑞典H?ssle的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶硫代乙酰胺（Pyridylthioactamide）具有抗胃酸分泌的作用。该化合物对肝脏的毒害很大。经过使毒性降低的结构改造，把具有毒性的硫代酰胺S=C-NH2基团用硫醚置换，所得化合物H-7767有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉唑（Timoprazole）具有很强的抗胃酸分泌作用。然而毒理实验发现Timoprazole阻碍人体甲状腺对碘的摄取。在此基础上，进行了主、副药理作用分离的研究工作。发现在吡啶和苯并咪唑环上引人适当的取代基，可将其副作用除去;;5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑

5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benz-imidazole）;奥美拉唑的光学活性;;质子泵抑制剂作用机制;质子泵抑制剂的缺陷;其它质子泵抑制剂;2-[[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠

2-[[[4-（3-methoxypropoxy）-3-methylpyridin-2-yl]methyl]

sulfiny]-1H-benzimidazolesodiumsalt;;;第二节止吐药antiemetics;人体的本能

将食入胃内的有害物质排除，

保护人体

频繁、剧烈的呕吐

妨碍饮食，导致失水，电解质

紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍

发生食管贲门黏膜裂伤等并发症;呕吐反射环

多种神经递质影响;;;★★昂丹司琼（Ondansetron)

“奥丹西隆”Ondansetron?

“枢复宁”Zofran

命名：（消旋）1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮

光学活性：咔唑环上的3位碳具有手性，其中R异构体的活性较大，临床上使用外消旋体。

药用：用于对抗癌症病人化疗和放疗引起的恶心呕吐症状，以及手术后的呕吐。

;;;二、NK1受体拮抗剂（NK1receptorantagonists）;;;;;;;;;;;;;二、5-HT4受体激动剂（5-HT4receptorantagonist）

;;;光学活性

哌啶环上的碳原子（C-3，C-4）均有手性

有四个光学异构体

药用其顺式的两个外消旋体;;;

;;一、肝病辅助治疗药

1.肝脏病变

病毒、细菌、原虫等病原体感染、因毒素、化学药物的损害、遗传