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间质性肺疾病生物标志物的临床应用

【摘要】间质性肺疾病（ILD）是一类以弥漫性肺实质、肺泡炎症和肺纤维化

为病变特征的异质性疾病，目前尚无理想的诊断及预测预后工具。生物学标志物

的应用能够辅助疾病快速诊断并指导临床治疗决策。因此，迫切需要可靠、安全、

可行性高的生物标志物用于明确间质性肺疾病的疾病进展及治疗决策，以实现间

质性肺疾病患者及时、精准和个性化的治疗。

【关键词】肺疾病，间质性；肺间质纤维化；特发性肺纤维化；生物学

标志物

间质性肺疾病（interstitiallungdisease，ILD），也称为弥漫性实质性

肺疾病，是以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质肺纤维化为基本病变的一大组异质

性疾病［1］。根据病因可将其分为特发性、自身免疫相关性及继发因素引起的

ILD。特发性ILD又可根据病程，分为急性间质性肺炎/肺损伤、亚急性隐源性机

化性肺炎及慢性特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）。

自身免疫相关性ILD主要分为两类，一类是快速进展性ILD，包括抗中性粒细胞

胞浆抗体相关性血管炎、系统性红斑狼疮及抗MDA-5抗体相关的淀粉性皮肌炎

导致的弥漫性肺泡出血；另一类是结缔组织病相关性ILD（connective-tissue

diseaseILD，CTD-ILD），包括类风湿性关节炎、系统性硬化症、干燥综合

征等。继发因素引起的ILD，包括药物毒性、环境暴露等因素导致的ILD［2］（图

1）。

由于不同病因的ILD在影像和病理表现、治疗反应和预后方面存在明显异质

性，常导致ILD患者诊断延迟，治疗方案不恰当、疗效差，最终多数进展期的I

LD患者发展为弥漫性肺纤维化，肺组织结构破坏、弥散功能障碍，逐渐出现呼

吸衰竭而死亡［3］。一项来自德国的研究，结果显示2005—2015年间，ILD的

发病率以每年3.81%的速度增长，死亡率高达7.83%［4］。因此，早期正确诊断、

及时规范治疗对降低ILD的死亡率至关重要。随着对ILD认识的不断深入，目前

多学科讨论（multidisciplinarydiscussion，MDD）已经成为ILD诊断的重要

参考依据［5-7］。2023年，中华医学会呼吸病学分会、中国医师协会呼吸医

师分会共同建立的《间质性肺疾病多学科讨论规范中国专家共识》，强烈推荐I

LD诊疗中心组建多学科团队参与的讨论，即MDD，并将MDD纳入ILD患者诊治管

理流程中。针对实验室检验，共识中明确提出，除检测常规项目及针对病因的相

关项目外，实验室还应检测与ILD炎症、纤维化等发病相关的特异性血清学指标，

如涎液化糖链抗原-6（krebvondenlungen-6，KL-6）等［8］。

一、ILD炎症、纤维化相关标志物

肺泡壁炎症和/或肺间质纤维化是ILD的共同特征。肺泡是肺气体交换的主

要部位，由肺泡上皮细胞（alveolarepithelialcell，AEC）、巨噬细胞和相

邻肺泡壁之间的结缔组织以及丰富的毛细血管构成。早期致病因子对AEC产生弥

漫性损伤或高度适应性肺免疫应答失调，引起的肺泡壁炎症是发病的起始事件。

在这个过程中，Ⅰ型肺泡上皮细胞（AECⅠ）受损，Ⅱ型肺泡上皮细胞（AECⅡ）

异常增殖，导致肺泡上皮屏障受损。此时由AECⅡ、末端支气管上皮Clara细胞

等产生的KL-6、肺表面活性剂蛋白A（surfactantproteinsA，SP-A）、肺

表面活性剂蛋白D（surfactantproteinsD，SP-D）、克拉拉细胞蛋白16（C

laracellprotein16，CC16）、糖链抗原15-3（Carbohydrateantigen15

-3，CA15-3）等因子经受损的肺泡上皮屏障入血，成为ILD肺泡上皮损伤的

标志物。病毒感染、吸烟、环境污染等对AEC的过度损伤，衰老和遗传易感性是

导致ILD纤维化的3个重要因素［9］。这些因素若持续存在，AECⅠ过早衰老、

脱落，AECⅡ异常增殖的情况，将进一步加剧，导致肺泡上皮损伤愈合受阻［10］。

肺泡吞噬细胞、AECⅡ等细胞活化产生的基质金属蛋白酶（matrixmetalloprot

einases，MMP）及其抑制剂（tissueinhibitorsofmetalloproteinases，

TIMP）、趋化因子配体18（C-Cmotifchemokineligand18，