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冻干外观分析及解决方案

冻干外观异常种类：雾化现象塌陷现象收缩、裂化现象结膜现象喷瓶现象回熔现象其他原因导致的不良外观总结

雾化现象概念：雾化(fogging)是指由于冻干前溶液沿冻干瓶内壁向上爬行，致冻干后在瓶内壁形成一层膜，表现为指状突起、分支或均匀雾状等不同图案的白雾。在冷冻干燥过程后，瓶内壁可以看到干燥的粉末雾状物。图例：现状对照：我们所说的爬瓶应属该类。

雾化现象形成的可能原因：1、亲水性内表面玻璃瓶2、表面活性剂3、蛋白质产品:由于蛋白质具有一定表面活性和电荷，玻璃中的硼硅酸盐在水溶液中通常以电荷形式存在，蛋白质与其相互作用，则吸附在硼硅酸盐玻璃表面，冻干后即形成雾化。

雾化现象雾化原理：玻璃瓶内壁的润湿溶液吸附到玻璃内表面上后，由热力和组分因素驱动形成的表面张力梯度促使溶液沿瓶内壁向上吸附，溶液保留在冻干瓶的内壁后，在此状态下进行冷冻干燥即会形成雾化现象。在含有表面活性剂或具有表面活性成分(有时是药物本身)的制剂冻干时最常发生这一现象。对产品质量的影响：因雾化多发生于容器的瓶颈部，会对容器密闭完整性(containerclosureintegrity，CCI)产生影响，所以雾化在瓶内壁上的高度为冻干制品的关键质量属性。

雾化现象解决方案： 1、用疏水性内表面(如硅化玻璃)的玻璃瓶进行蛋白质类生物制品冻干，可以明显减少或消除冻干中的雾化现象。利用疏水性可降低表面使溶液与玻璃内壁接触较小的特性，减少吸附现象，从而防止制剂组分吸附到玻璃壁上造成冻干后在瓶内壁产生雾化。2、保证环境温度的均一性，物料及冻干瓶均应达到稳定室温，且灌装前后产品稳定不可有明显温度变化。尤其是隧道烘箱出来的瓶子不可与室内温度有过大温差。

塌陷现象概念：塌陷(collapse)是指冻干制品结构的损失，分为完全塌陷或部分塌陷，塌陷制品往往具有轻微变色、皱缩和分层现象。图例：现状对照：我们所说的分层、纵向萎缩应属此类。

塌陷现象形成的原因：1、在冻干过程中塌陷：料液经冷冻形成冷冻基质(图A);在制品干燥开始时，首先在顶部形成干燥层(图B);当制品温度超过塌陷温度时，即发生轻微塌陷(图C);随后在干燥中期，制品显示出塌陷的迹象(图D);在干燥后期，制品发生严重塌陷(图E);最后当所有游离水从产品中去除后，制品就呈现出宏观塌陷(图F)。在高于塌陷温度时，进行冷冻干燥可导致饼块分层(图D、E和F)。示意图

塌陷现象形成的原因2、在储存过程中塌陷：冻干制品在储存期间，当储存温度接近冻干固体的玻璃化转变温度时，冻干固体内的黏性流动的持续时间将会延长，残余水分及从弹性封闭物(如胶塞)转移到冷冻干燥的固体中的水分，均可促进黏性流动。

塌陷现象塌陷原理：塌陷温度是冷冻固体中的间隙水开始显著移动时的温度。冻干过程中玻璃化转变温度是指最大冻结浓缩液的温度。当蛋白质类生物制品在塌陷温度以上进行冷冻干燥时，不仅影响制品的外观，还可能会影响蛋白质的稳定性。因此，为了防止塌陷的发生，在主干燥期间的制品温度必须小于塌陷温度或玻璃化转变温度。在主干燥阶段，当干燥层的温度上升到一定值时，物料中的冰晶通过升华逸出，原先冰晶所占据的空间形成空穴，使冻干层呈多孔蜂窝状海绵体结构，这种多孔蜂窝状海绵体结构与温度有关。当蜂窝状结构体的固体基质温度较高、达到某一临界值时，固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结构，空穴的固形物基质壁即发生塌陷，导致原有的水分扩散通道被封闭，使饼块水分含量较大。

塌陷现象塌陷对产品质量的影响：塌陷本身并不一定对产品质量产生负面影响。与无塌陷制品相比，塌陷制品因水分的逸出路径被阻塞、水分升华率显著降低、水分易滞留在制品内部，从而导致：1、塌陷制品最终呈现出水分分布不均匀及广泛黏结现象。2、塌陷制品具有复溶性较差、溶剂化率明显降低、复溶后变为高黏度液体的特点。3、塌陷还会导致冷冻干燥固体的比表面积(specificsurfacearea，SSA)降低，而SSA的降低可导致最终产品中残余水分含量的升高和复溶时间的增加。

塌陷现象解决方案：1、可在预冻中增加退火步骤，以加强晶型，为制品提供结构支撑。退火时，冰晶平均半径随退火时间的增加而增大，冰晶粒度分布的非均匀性降低，从而改善瓶间不均匀性和干燥速率，减少塌陷。2、通过优化配方提高配方的塌陷温度，尽可能避免塌陷的发生。适当增加配方中无定形冻干保护剂的含量，在冷冻干燥过程中保护蛋白质。3、控制主升华阶段制品温度不高于塌陷温度。4、降低储存温度。5、降低残余水分，降低含水量指标。6、降低弹性封闭物（如胶塞）含水量，灭菌