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肿瘤坏死因子α

肿瘤坏死因子

摘要恶性肿瘤疾病目前仍是全世界需要共同面对的一个

医学难题，其发病隐匿，早期容易被忽视，而临床患者多数已到

中晚期，此时的疾病已很难治疗。肿瘤坏死因子是一种能使肿瘤

出血，并能抑制、杀伤体外培养的肿瘤细胞的蛋白类物质，1984

年TNF基因的克隆开辟了临床试验的时代，是第一个用于肿瘤

生物疗法的细胞因子，但因其缺少靶向性且有严重的副作用，对

该基因的研究和应用形成了很大的障碍，目前很多研究人员正致

力于该基因改造与应用。

关键词TNF、肿瘤

1TNF的生物学特征

TNF按其结构可以分为两种：TNFα和TNFβ。TNFα是一

种单核因子，主要由活化的单核细胞和巨噬细胞产生，TNFβ是

一种淋巴因子，由活化的T细胞和NK细胞产生，目前研究多为

TNFα。

人的TNFα位于第6号染色体短臂上，与MHC紧密连锁，

[1]

人的TNFα基因大小为2.76kb，由4个外显子和3个内含子组

成。TNFα的蛋白质结构有多种形成，有二聚体、三聚体、五聚

体，其中有生物活性的是三聚体。TNFβ位于TNFα的5’端，同

样由4个外显子和3个内含子构成，其中第4个外显子与TNF

α高度同源，编码80%-90%的成熟蛋白质。

2TNFα的来源与表达

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肿瘤坏死因子α

TNFα在人体内的来源途径有很多，如单核细胞、巨噬细胞、

内皮细胞、成纤维细胞等都可以在一定的条件下产生和释放TNF

α。目前认为TNFα主要的生物合成场所有心、肝、肺、肾。各

[2]

种外来刺激如内毒素脂多糖(LPS)、肠毒素、霉菌抗原、某些寄生

虫的溶解物、病毒颗粒等，均可以引起TNFα的表达与释放。

在正常情况下，TNFα只由心肌间质的巨噬细胞产生，在某

些病理状态下，如感染或内毒素的刺激下，心脏可以产生TNFα，

Giroir等研究证实这一点，在这些应激状态下，成熟的心肌细

[3]

胞同样可以产生TNFαmRNA及其蛋白质，且产生的量同巨噬

细胞产生的差不多。

Kleine等证实，在生理状态下，脑内在结构和功能方面与

[4]

巨噬细胞相似的细胞如神经元、小胶质细胞、血管内皮细胞均可

合成分泌TNF、IL-6等细胞因子。在炎症情况下，这些细胞因

子的水平明显升高，且对中性粒细胞有明显趋化作用。有研究

[5]

表明，有大约20%的恶性肿瘤的发生与慢性炎症有关。

[6]

3TNFα受体

通过对TNFα分子一级结构的研究表明，C-末端在TNFα的

生物学活性中起决定性作用。由于C-末端参与TNFα高级结构

的构成，只要切掉1个氨基酸就可使TNFα丧失生物学活性。而

N-末端的变化范围较大，适当改变其长度并不影响其生物学活性，

N-末端还与TNFα对受体的结合能力密切相关，可能为与受体结

合的部位。

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TNFα生物学效应的发挥，有赖于其与靶细胞上的TNFR