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肺癌与间质性肺疾病共病的临床诊治

肺癌（lungcancer，LC）又称原发性支气管肺癌，是起源于支气管和肺泡的原发性恶性肿瘤。肺癌按照组织病理学可以分为非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）和小细胞肺癌（smallcelllungcancer，SCLC）。间质性肺疾病（interstitiallungdisease，ILD）是一组以肺泡炎症和间质纤维化为基本病变的弥漫性肺疾病。临床表现为进行性加重的呼吸困难，限制性通气功能障碍、弥散功能降低和低氧血症。肺癌与ILD共病（lungcancercombinedwithinterstitiallungdisease，LC-ILD）指患者患有间质性肺疾病和肺癌两种疾病，可在间质性肺疾病后继发肺癌或发现两病并存，近年来肺癌与ILD共病问题逐渐引起重视。

一、?肺癌与ILD共病的流行病学特征

?普通人群中肺癌的患病率为1.1%~4.4%，ILD患者中肺癌的患病率约为2.7%~13%，在尸检中高达48%，ILD患者罹患肺癌风险是普通人群的3.5倍，ILD患者罹患肺癌风险明显升高。

1.肺癌合并特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）：肺癌与ILD共病中最常见的是肺癌合并IPF，IPF是肺癌发生的独立危险因素。回顾性研究报道IPF中LC发生风险是普通人群4.9~7.3倍，在一项包含35项研究的荟萃分析中，IPF患者的肺癌患病率为13.5%。IPF患者的肺癌累计发病率随着随访时间延长而增加，1年、5年和10年肺癌累计发病率分别为3.3%、15.4%和54.7%。

2.肺癌合并结缔组织病相关间质性肺疾病（connectivetissuedisease-associatedinterstitiallungdisease，CTD-ILD）：系统性硬化症、类风湿性关节炎、肌炎或多发性肌炎等均可累及肺部，发生CTD-ILD。肺癌合并CTD-ILD的研究结果表明，CTD-ILD患者中肺癌发生风险增高，回顾性研究结果显示在CTD-ILD患者中肺癌的患病率为5.5%，1年、3年和5年累计发病率分别为0、1.8%和2.9%，其中以系统性硬化症相关间质性肺疾病合并肺癌最为常见，类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮相关间质性肺疾病患者中肺癌的发生率也有升高。

二、?肺癌与ILD共病的危险因素及发病机制

1.肺癌与ILD共病的危险因素：肺癌与ILD共病的危险因素包括吸烟、男性、高龄、职业暴露（如二氧化硅和石棉）、用力肺活量（forcedvitalcapacity，FVC）每年快速下降（下降≥10%/年）等。目前已证实吸烟是肺癌和ILD共同的高危因素，烟雾可引起肺成纤维细胞生长增殖，是ILD发生的危险因素，同时吸烟也是肺癌公认的独立危险因素。老年、男性群体是LC-ILD，尤其是LC-IPF的高危人群，多因素分析结果显示，IPF患者中年龄60岁和男性与肺癌的相对风险分别为2.41和11.04。因此，对于老年男性吸烟的ILD患者，临床需要密切随访，警惕肺癌和ILD共病的发生，早发现早诊断，减少漏诊和误诊。

2.肺癌与ILD共病的发病机制：肺癌和ILD的发生发展存在相同的机制，有相似的病理生理特征、细胞生物学变化、共同基因通路激活及基因异常表达等。（1）上皮-间质转化（epithelialmesenchymaltransition，EMT）是IPF发病的重要特征。也有学者提出EMT是肿瘤发生、发展及侵袭过程中的关键特征，EMT参与了肺癌的发生发展，在肺癌与IPF共同发生的过程中起了重要作用。（2）ILD发病机制中的肿瘤相关成纤维细胞与癌细胞有相似功能，可持续激活增殖信号通路，使得增殖增加，凋亡减少，免疫逃避，导致肿瘤发生。（3）肺癌和ILD存在相似的基因通路激活：转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）通路持续作用与ILD的发生相关，同时TGF-β可促进肺癌细胞生长、抑制凋亡，在肺癌的发生发展中发挥重要作用。有研究发现，IPF患者Wnt/β-catenin通路异常激活及相关蛋白过度表达，该通路也参与鳞状非典型增生并促进鳞状细胞癌分化。此外，P53通路基因突变和过度表达，Shh信号通路异常激活也可能与肺癌与ILD共病发生相关。（4）肺癌和ILD有共同的基因表达：包括表面活性蛋白A1及表面活性蛋白A2基因突变等；也存在相同的微小RNA（如miR-21、miR-29、miR-30等）异常表达，DNA甲基转移酶表达上调等。此外在ILD和肺癌中都发现端粒异常缩短和端粒酶基因表达异常。

三、?肺癌与ILD共病的临床及组织病理学特征

肺癌与ILD共病患者临床表现无