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流行病学研究中的样本代表性问题（二）

摘自：中华疾病控制杂志，2019，23（2）：125-128.

作者：潘雄飞王意叶依潘安

单位：华中科技大学同济医学院公共卫生学院流行病与卫生统计

学系

DOI:10.16462/j.cnki.zhjbkz.2019.02.001

【摘要】

本文针对流行病学研究中多中心干预设计、效应异质性、应答率、

失访率等问题，深入分析了其与样本代表性的关系。同时，针对当前

精准医学和基于大数据流行病学研究的发展趋势，讨论了样本代表性

问题的现实意义。总而言之，人群健康研究工作者应正确认识样本代

表性在流行病学研究中的作用和地位，科学合理设计研究以获得最佳

证据。

【正文】

在两篇系列文章的第一篇中介绍了流行病学中样本代表性以及相

关基础概念，同时详细阐述了四种主要流行病学研究设计中样本代表

性的价值和实际可行性。在本篇文章中，将讨论流行病学样本代表性

与研究实施、分析中若干相关重要问题的关系，同时解读了精准医学

和大数据背景下样本代表性问题的现实意义。

1、流行病学样本代表性与多中心干预设计

干预性研究中常常会使用多中心研究设计，在3期临床试验中尤

其如此。有人认为，多中心研究设计是为了确保研究对象（人群）能

代表目标干预人群，而事实并非完全如此。多中心干预研究至少出于

三方面考虑：（1）提高研究样本量，从而保证研究统计效能和纳入效

率；（2）增加研究对象来源，扩大研究对象异质性，估算多来源研究

对象的平均效应，从而改善研究结果的外推性；（3）方便探讨干预效

应在不同亚组或疾病亚型中的异质性，也即是否存在效应修饰问题，

从而确定干预效果尤其突出的亚组或疾病亚型。这三方面优势有助于

改善临床试验结果的内部真实性和外推性[1-2]，因此来自多中心临床

试验的结果常被认为优于单中心研究，不过这并不等同于其研究人群

具有绝对的代表性。多中心干预研究同样需要设置严格的纳入和排除

标准以控制混杂和偏倚，此时研究对象也很难代表目标人群[3-4]。同

时，增加研究中心数量也难以确保干预效应估计值和安全性结果能代

表目标应用人群的实际情况，这也是药物上市后仍需常规开展4期临

床试验以进一步了解目标人群干预效果和安全性的原因之一[5]。考虑

到干预研究中研究人群无法较好代表目标人群，以来源广泛的患者为

基础的真实世界证据逐渐为临床研究者所推崇[6]，甚至也获得了美国

食品药品监督局的认可，用于辅助支持药物和医疗器械上市审批。类

似地，随机对照试验中的实效性临床研究因其研究人群纳入广泛且更

符合临床目标治疗对象特征[7]，能部分改善目标患者人群代表性，而

逐渐受到关注。因此，提高临床试验结论的外部真实性并不能完全依

靠增加研究人群的代表性达到目的，综合应用多种设计严谨的干预性

研究和观察性研究或许是改善临床试验结果外推性的重要途径。

2、样本代表性与效应异质性分析

流行病学研究在估计源人群暴露和疾病（或健康事件）关系时，

常需要考虑亚组之间是否存在异质性，同时进一步估算不同亚组人群

中的效应值。有人提出应该通过提高样本代表性来探讨亚组间效应异

质性。不过，选择有代表性的人群或者进行概率抽样可能导致一些亚

组人数较少，从而难以准确估计这些亚组的暴露效应[8]。事实上，在

疑似存在效应异质性的情况下，通过选择性提高部分亚组的研究人群

比例和绝对数量，能在确保充足统计效能前提下，估算各亚组效应值，

这种做法会比选择有代表性样本更有效率，且更能准确探讨效应修饰

或异质性问题[9]。因此，提高样本代表性并非探讨效应异质性的唯一

有效方法，而确保研究人群来源多样化同时以意向性抽样方式确保研

究亚组人群样本量会更优。

3、样本代表性与应答率、随访率的关系

纳入应答率和失访率是流行病学样本代表性讨论中不可回避的两

个问题。流行病学研究中，常会考虑研究人群应连贯纳入同时确保一

定应答率，而在随访过程中尽量降低失访率，从而尽可能减少选择偏

倚。这种控制选择偏倚的策略常会被误认为是为了提高研究人群对目

标人群的代表性。尤其在提高应答率问题上，更易有这样的倾向性想

法。

在横断面研究中，由于研究人群需要能较好的代表目标人群，当

概率抽样（或类概率抽样）确定的潜在研究对象纳入应答率较低时，

会导致概率抽样被打破，因此影响研究结果的外推性。在队列研究中，

不应答和失访事件在源人群中不一定随机发生[1