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靶向巨噬细胞纳米药物治疗溃疡性结肠炎的研究进展2024（全文）

溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）是一类病因不明，反复发作的

肠道炎性疾病，其病理改变局限于结肠黏膜及黏膜下层。UC的具体发病

机制尚不明确，目前认为诱发因素包括肠道免疫失衡、菌群失调、个人易

感基因和外界环境。在肠道免疫失衡中，巨噬细胞发挥着重要作用。炎症

部位的肠黏膜上皮细胞遭到破坏后，肠道中的病原菌跨过肠黏膜屏障并通

过病原体相关分子模式（pathogen-associatedmolecularpatterns，

PAMP）刺激位于固有层中的巨噬细胞，使其活化并分泌大量细胞因子，

从而进一步加重炎症。因此利用相关药物来调节巨噬细胞功能进而缓解

UC显得尤为重要。近年来，开发纳米药物作用于巨噬细胞治疗UC已成

为研究热点。本文围绕纳米药物优势并深入分析靶向巨噬细胞的方法和调

控巨噬细胞背后的生物学机制进行介绍。

一、巨噬细胞在UC发生中的作用

在肠道免疫失衡中，巨噬细胞发挥着重要作用。炎症部位的肠黏膜上皮细

胞遭到破坏后，肠道中的病原菌跨过肠黏膜屏障并通过PAMP刺激位于固

有层中的巨噬细胞，使其活化并产生大量活性氧和肿瘤坏死因子（tumor

necrosisfactor，TNF）-α等细胞因子，从而加重炎症[1,2]。例如，

活化的巨噬细胞能破坏上皮细胞之间的紧密连接蛋白从而破坏肠黏膜屏

障，并进一步促进细菌向黏膜层移位。此外，由巨噬细胞分泌的白细胞介

素（interleukin，IL）-6能提高上皮细胞通透性，并激活相关信号通路

（如JAK-STAT3）从而加重炎症[3]。使用小分子药物抑制巨噬细胞产

生炎性细胞因子能有效改善动物结肠炎症。因此，基于调控巨噬细胞生理

功能来治疗UC已成为一个潜在的研究方向。

二、纳米药物的特点

纳米药物具有高效性、低毒性和缓释性的特点。（1）高效性，纳米药物能

通过对表面进行相应化学修饰来实现药物对相应组织和细胞的靶向递送。

研究将含有地塞米松的壳聚糖纳米粒修饰上透明质酸后，显著提高了巨噬

细胞对其摄取，促进其在结肠的靶向性[4]。（2）低毒性，虽然部分由

无机材料制备的纳米粒仍存在生物安全性问题，如碳纳米管在组织、器官

中长期蓄积，极易造成细胞损伤，但一些由生物大分子制备的纳米粒，其

生物安全性良好，可降低药物不良反应[5]。研究将托法替尼包封于白蛋

白纳米粒中，降低药物不良反应，发现其能富集在结肠炎症部位，并具有

抗炎作用[6]。（3）缓释性，纳米药物可通过改变药物释放方式来调节

药物释放速率。Wu等[7]将环孢素A包封于聚乳酸-羟基乙酸共聚物中

（CyA-PLGA-KPV），再将其用壳聚糖和蒙脱石包被，得到

CyA-PLGA-KPV/MMT/CS纳米粒，体外释放实验发现在72d后，在

模拟消化液中，CyA-PLGA-KPV/MMT/CS的环孢素A释放量仅为

CyA-PLGA-KPV的一半。

三、调控巨噬细胞的方式

目前抑制巨噬细胞炎症背后的生物学机制包括清除活性氧（reactive

oxygenspecies，ROS），提高细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平，抑制

JAK-STAT通路，小干扰RNA（siRNA）调控相关基因表达。

1．清除ROS：巨噬细胞通过呼吸爆发产生大量ROS，ROS能分解吞噬

物，但也会对正常组织造成损伤[8]。研究发现肠道黏膜中高水平ROS

会加重肠道炎症[9]。Xu等[10]制备含二硒键的透明质酸纳米粒

（diselenide-bridgedhyaluronicacidnanogel，SeNG），SeNG与

CD44结合后被巨噬细胞摄取，结果表明SeNG能减少巨噬细胞内ROS，

上调与ROS有关的Nrf2/HO-1通路，还能减少结肠组织中ROS，降低

TNF-α水平等。另外，Yan等[11]制备出靶向巨噬细胞的紫檀芪-叶酸

纳