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注射剂配伍稳定性明确研究参考原则

在临床用药中，部分化药注射剂需要复溶或稀释才能使用，而复溶或稀释过程中，原始包装会受

到一定程度的破坏，复溶或稀释后，药物的状态包括包装密封性、形态（如冻干粉从固体变为液

态）、PH值、渗透压、抗氧剂和/或防腐剂浓度等可能发生变化，药物的稳定性可能发生变化，

因此化学药品注射剂配伍稳定性是确保临床用药安全性、有效性的一项重要研究内容。

为明确化学药品注射剂配伍稳定性的药学研究技术要求，以更好地指导企业进行研究以及统一技

术审评尺度，CDE近日发布了《化学药品注射剂配伍稳定性药学研究技术指导原则（征求意见稿）》，

笔者认为这将极大推动相关研究工作，确保临床注射剂临床用药安全。

征求意见稿规定，应根据药品特性与临床使用情况开展配伍稳定性研究，明确试验的样品应具有

代表性，并涵盖新生产样品和近效期样品，配伍稳定性药液的浓度应涵盖临床使用中的最高和最

低浓度，考察时间应不短于说明书中允许时限，以及分析方法的适用性，并关注到新药和仿制药

的特殊要求，内容比较全面。笔者结合征求意见稿内容和工作实际，提出个人见解。

为说明书和标签配制方法提供依据

需要复溶或稀释才能使用的注射剂，其说明书相关章节应参照《化学药品说明书及标签药学相关

信息撰写指导原则（试行）》相关要求，明确药品临床使用的配制方法、配伍后放置条件和允许

时限。而其临床使用的配制方法、配伍后放置条件和允许时限依据，则是配伍稳定性试验结果。

也就是说，配伍稳定性试验方案设计，应考虑到注射剂临床使用的配制方法、配伍后放置条件的

各种可能，包括不同规格的注射剂、可能使用的稀释剂、稀释剂用量、容器及其密封方式、储存

温度、洁净度、光照及可能的最长储存时间（包括使用过程），对于试验过程中的禁忌，应明确

说明，如“本品禁用氯化钠溶液稀释”“滤器、输液器具、稀释容器等药品直接接触组件的材质

不得为塑料制品”等。

仿制药处方与参比制剂一致，临床使用的配制方法、配伍后放置条件和允许时限通常与参比制剂

一致，试验设计可以参考参比制剂说明书；如处方与参比制剂不一致，则应像新药一样开展全面

的配伍稳定性研究。

基于风险等级开展配伍稳定性研究

USP（797）将无菌制剂混合物（CSPs）分为低风险级别、中风险级别、高风险级别和即时使用4

个类别，明确了各个类别的条件和管理要求，并列举了一些例子。笔者认为这是一个非常好的做

法。

注射剂等无菌制剂同非无菌制剂配制和储存要求的主要区别在于，前者在配制和储存过程中必须

维持无菌状态，后者只需要抑制微生物过度繁殖即可。前者需要关注配制过程中的无菌操作条件，

如洁净区洁净度、人员着装穿戴、人员无菌操作经验等。所以，CSPs分类应考虑使用机构的配制

和储存条件。

另外，微生物生长等与温度密切相关，所以，不同类别CSPS在不同的储存温度下风险不同,再加

上微生物试验（无菌检测）的可靠性并不如理化检验，不同类别CSPS不同的储存温度应该根据

行业规范，如USP（797）设置最长储存时间，如低风险级别CSPS室温最长储存时间不得超过48

小时。

征求意见稿规定，配伍稳定性药液的浓度应涵盖临床使用中的最高和最低浓度，EMA-

NoteforGuidanceonIn-useStabi1ityTestingofHumanMedicina1Products（2001年）也有相关规定:如果

产品包装容器尺寸或浓度（装量）不同，稳定性试验应针对稳定性最差的产品进行。

总之，笔者认为，征求意见稿发布对我国需要复溶或稀释注射剂的研发、临床使用安全性和注册

审评审批具有重大意义，值得关注与深入学习。