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中药注射剂工艺质量探讨陆伟根上海医药工业研究院药物制剂国家工程研究中心定义01中药注射剂是以中药材为原料，经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。01中药注射剂中药注射剂因起效快、剂量准确，在中药治疗急病重症及疑难病方面具有不可替代的作用01可见异物、不溶性微粒不易合格02制备工艺复杂，质量难控制03刺激性04特点01中药的固有性质含有糖类、蛋白质、无机盐等营养物质，在一定条件下，细菌很易繁殖。生产和贮存过程中的不当操作人是无菌药品生产过程中主要的污染源（70%）02染菌、热原注射用水等溶剂制备不严格、蒸馏水器结构不合理或注射用水贮存时间过长等。(已解决）溶剂因素1原料因素药材质量不佳，原料包装不好，贮存时间太长。革兰阴性菌细胞外壁的主要组成为脂多糖，其代谢产物及细胞尸体或碎片均为细菌内毒素的污染源，即使通过灭菌手段将革兰阴性菌杀灭，并不能消除细菌内毒素对无菌药品质量的不良影响。2染菌、热原A管道的处理很关键，尤其在夏季或停产期间，处理不当器具因素B生产周期长，配好的液体长时间存放易滋生细菌制备过程因素C灭菌不彻底或包装不严其它因素染菌、热原热原是能引起恒温动物体温异常升高的物质总称。大致可分为4种：细菌性热原、内源性高分子致热原、内源性低分子致热原和其它化学性致热原。01细菌性致热原主要来自革兰氏阴性杆菌，为革兰氏阴性杆菌荚膜成分的磷脂多糖体，它是细菌内毒素的主要成分，致热性最强。02革兰氏阳性菌、霉菌、酵母、病毒也能产生热原03热原特点热原特点体积小水溶性好无挥发性能被活性炭吸附耐热性：60℃加热1h不受影响；100℃也不会热解；120℃加热4h破98%，180~200℃干热2h以上或250℃加热30min,才彻底破坏。必须严格按GMP要求制定的岗位操作规程操作，在保证质量的前提下，整个制备过程时间越短越好。各种器具、管道等接触药液的一切器具，使用前后都必须用注射用水洗净。积极的办法：尽量减少或消除污染，因为细菌虽然已被杀灭，毒素依然存在。解决措施01高温法02酸碱法03离子交换法04凝胶过滤法05膜法06吸附法07制备工艺热原去除方法合理使用活性炭本身质量用量：通常0.1~0.2%（w/w)固含量大：加大用量。如甘露醇注射液复方制剂：分段加入。如替硝唑葡萄糖注射液(先葡萄糖)微量制剂：浓配法。如盐酸培他啶氯化钠注射液（先氯化钠）pH：3~5为宜碱性环境易脱吸附，温度：温度升高，吸附速度加快，吸附量下降。（六合氨基酸注射液，45℃）吸附时间：一般20min吸附方式：动态优于静态分次优于一次其它可见异物大于50μm01不溶性微粒02可见异物、不溶性微粒不同类型小容量注射剂的不溶性微粒情况类别微粒浓度/粒ml-1≧2μm≧5μm≧10μm≧25μm化学（n=169）242±41068±8515±121±1中药(n=92)330±45985±10619±211±2叶小敏等药物分析杂志2009,29(6)不同类型小容量注射剂的不溶性微粒情况类别微粒浓度/粒ml-1≧2μm≧5μm≧10μm≧25μm化学（n=169）242±41068±8515±121±1中药(n=92)330±45985±10619±211±2不论化学药，还是中药，均存在不溶性微粒问题叶小敏等药物分析杂志2009,29(6)原因1.杂质因素残留高分子化合物的不稳定性挥发油成分、酚、醛等活性基团，遇光及空气易被氧化聚合引起乳光，或出现沉淀及药液色泽变深。2.pH因素溶解度与溶液的pH相关生物碱、有机酸、酚类、苷类加热灭菌或贮存过程中，由于一些成分易水解，如酯、苷类；一些成分易氧化，如醛类；一些成分易聚合，如酚类；可能改变体系pH,导致原已溶解的有效成分析出。药液浓度过高附加剂的使用吐温-80与鞣质，易产生沉淀或浑浊吐温-80的“昙点”降低