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肿瘤化疗总论

第某章

肿瘤化疗

肿瘤的治疗方法，大致可以分为两大类，一是药物治疗，如化疗、内分泌治疗、生物治疗、中药治疗等，另一类是非药物治疗，如手术、放疗、射频治疗等。化疗是药物治疗最主要的手段。

化疗（chemotherapy），顾名思义，就是采用化学药物治疗的意思，广义而言，所有采用化学药物进行的治疗，均可称为化疗。但肿瘤化疗与普通内科的化疗有不同的内涵，一般而言，普通内科使用的化学药物毒副作用一般较轻，无需特别关注，而肿瘤化疗通常使用一些毒副作用较大且对机体正常细胞损伤明显的化学药物，这类化学药物被称为“细胞毒药物（cytoto某icagent）”。肿瘤化疗通常特指采用细胞毒药物进行的肿瘤治疗，因此，称其为细胞毒治疗更为确切，但基于传统习惯，目前仍延用这种说法。

肿瘤的化疗起源于上个世纪40年代，最早使用氮芥治疗淋巴瘤获得了成功，随着药物研究的发展，目前化疗已经成为肿瘤治疗中不可缺少的手段，与手术、放疗并称为肿瘤的三大治疗方法。随着新药的不断上市，越来越多的肿瘤通过化疗获益，已有一些肿瘤通过化疗达到了临床治愈或长期生存的效果。

第一节肿瘤细胞增殖动力学与肿瘤化疗

一．细胞周期动力学

细胞增殖周期是指细胞从一次分裂结束后到下一次分裂结束的时间（见图1），可分为四个时相：DNA合成前期(G1期），DNA合成期(S期)，DNA合成后期(G2期)，有丝分裂期(M期)。细胞在不同的时相中完成不同的事件：G1期为细胞分裂终止到开始合成DNA的准备阶段;S期主要合成DNA，使DNA含量增加1倍，也合成RNA和蛋白质;G2期DNA合成完毕,细胞把双倍的DNA分配给子细胞,为有丝分裂作准备;M期染色体一分为二，细胞分裂成为两个子代细胞。分裂结束后，细胞退回到G1期，细胞周期完成。有时细胞G1期明显延长，细胞长期处于静止的非增殖状态，称为G0期。处于G0期的细胞可以作为储备细胞，在一定条件下可以重新增殖。

肿瘤增殖比率指增殖细胞群在肿瘤群中的百分率，增殖比率=增殖细胞数/肿瘤细胞总数某100%。肿瘤细胞群中一般只有部分处于增殖期，按指数分裂增殖,对细胞毒药物敏感。另一部分细胞处于静止期即非增殖期（G0期），对各类药物均不敏感，是肿瘤复发的根源。肿瘤细胞的增殖比率通常比其起源的正常细胞的增殖比率要高。生长迅速的肿瘤如急性白血病、绒毛膜癌等增殖比率高，对抗肿瘤药物也比较敏感，甚至可能通过化疗达到治愈。增长慢的肿瘤如大部分实体瘤包括肝癌、肺癌、胃癌等，增殖比率较小，对药物敏感性低，疗效较差。即使是增殖比率较高的肿瘤，因为存在少数处于G0期的细胞，在化疗杀灭处于增殖期的细胞后，G0期细胞可重新进行增殖，成为肿瘤复发的根源。

对增殖周期中特定时期细胞(如S、M期)有杀伤作用的药物称为周期特异性药物（cellcyclepecificdrug，CCSC），主要是抗代谢药和各种植物类药，如干扰核酸合成的药物作用于S期，长春碱类、鬼臼类主要作用于M期，CCSC作用较弱而慢，需一定时间才发挥杀伤作用，时间依赖性，作用强度与剂量强度不呈线性关系，为一条渐进线，小剂量时类似于直线，达一定剂量后不再上升，出现平坡（见图2）。而烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类对整个增殖周期中的细胞，甚至包括G0期细胞均有杀伤作用，此类药物称为周期非特异性药物（cellcyclenon-pecificdrug，CCNSC），CCNSC对癌细胞的作用较强而快，迅速杀死癌细胞，剂量依赖性，药物作用强度与剂量强度呈指数性（见图2）。在一个肿瘤体内，往往包含处于不同增殖周期的肿瘤细胞，为了提高抗肿瘤治疗的疗效，可以联用作用于不同增殖周期的化疗药物。化疗药物联用往往遵循以下两种规律：募集作用和同步化作用。募集作用即先用周期非特异性药物药物，大量消灭肿瘤细胞，使更多G0期细胞进入增殖期，为后续使用的细胞周期特异性药物发挥作用创造条件。同步化作用即先用细胞周期特异性药物，在杀灭处于相应敏感时相肿瘤细胞的同时，将肿瘤细胞阻滞于某一时相，待药物作用消失后，肿瘤细胞将同步进入下一时相，此时如加用作用于后一时相的药物，即可较多杀死肿瘤而较少损伤正常细胞。总之，细胞周期动力学作为肿瘤化疗基础，对临床化疗方案组合具有重要的意义。

图1细胞增殖周期及药物作用示意图

图2细胞增殖动力学分类法

二．细胞杀伤假说及Gompertzian曲线

(一)细胞杀伤假说

许多肿瘤化学治疗的早期临床研究是以小鼠白血病细胞系L1210药物治疗的动力学模型为基础进行的。小鼠白血病细胞系L1210是一个增殖比率100%，成指数生长的肿瘤。Skipper和Schabel利用该细胞系进行了一系列药物治疗，

获得一条稳定的指数曲线（见图3），藉此提出了“对数细胞杀伤(log-kill)理论”(见图4)，即不管肿瘤大小，抗肿瘤药物均成比例而不是一定