《食品毒理学》第8章生殖发育毒性作用及其评价.pptx

第八章外来化合物生殖发育毒性作用及其评价;人们对先天缺陷和环境关系的认识是经历了一系列重大人间悲剧后才得到的。大量资料表明许多生殖内分泌系统疾病也与化学物质有关。

1945年美国在日本广岛和长崎爆炸原子弹，受到核辐射的胎儿出生后患小头畸形和智力低下，婴儿一年内死亡率达25%。

1950年美国霍普金斯大学医院发现，怀孕期间服用黄体酮，先后有600多名女婴出现生殖器男性化畸形；

1960年前后，日本妇女以反应停（thalidomide）作镇静剂减轻早孕反应，出生了近万名短肢畸形儿（海豹畸形），约占早孕期服药者新生儿的1/3。;1968年和1978年在日本，1979年在台湾曾先后发生因多氯联苯（PCBs）污染米糠油而导致的中毒事件，中毒孕妇发生死产、早产和畸胎等。

1961～1970年间，美国在侵越战争中多次使用超过允许用量13倍剂量的2,4,5－T和2,4－D脱叶剂，其中含有杂质四氯二苯二恶英TCDD（tetra-chlorodibenzo-p-dioxin），污染了大面积耕地和森林，导致妇女流产、死胎、畸胎的发生率明显增加。

从70年代起，我国已开始了对药品、农药、食品添加剂和环境污染物的致畸研究，并把致畸试验、生殖毒性试验列为新药、农药、食品及首次进口化学品的安全性毒理学评价的重要组成部分。;一、生殖毒性;二、发育毒性;2、发育毒性的表现;三、化学物质影响生殖发育毒性的途径及特点;三、化学物质影响生殖发育毒性的途径及特点;三、化学物质影响生殖发育毒性的途径及特点;3、亲胎盘作用（胎盘毒性placentaltoxicity）

某些化学物质可对胎盘造成损伤，改变胎盘血流量，降低胎盘对营养物质的转运，特异地干扰胎盘功能（如内分泌和代谢功能）。

例如，5-羟色胺使小鼠动、静脉狭窄，胎盘血流量减少，胎盘转运功能障碍，引起死胎和先天畸形。甲基汞改变人胎盘滋养层微绒毛对不能代谢的氨基酸的摄取，而致功能致畸，即先天水俣病；患儿严重神经迟钝，共济失调，步行困难，语言、咀嚼，下咽困难和大发作性癫痫。;影响途径

直接作用于生殖发育过程；

通过对内分泌系统特别对性腺的作用，产生间接影响；

作用于神经系统，影响内分泌功能，间接影响生殖发育过程。;1、致畸作用具有特定的敏感期?;其它阶段接触发育毒物可能带来的损害：?;其它阶段接触发育毒物可能带来的损害：?;其它阶段接触发育毒物可能带来的损害：?;其它阶段接触发育毒物可能带来的损害：?;表现为：器官致畸高峰时间不同，即使同一致畸物，在器官形成期中不同时间染毒也会诱发不同器官畸形；同一天染毒也可引起多个器官受损。;2、剂量效应关系复杂?;2、剂量效应关系复杂?;母体毒性：指在生殖发育毒性试验中，外来化合物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用。

具体表现为：体重减轻，出现某些临床症状，直至死亡。

轻度母体中毒表现应限于母体体重下降，正常增长受抑制，受抑制程度应不超过对照组的10％，肝重可略有增加，但在生殖机能应正常；

严重者可出现体重增长大幅度抑制、持久性呕吐、过度安静或兴奋、生育机能明显受损、呼吸窘迫甚至死亡。;1．具有致畸作用，但无母体毒性出现。表明此种外来化合物具有特定的致畸作用机理，与母体毒性无关，此种致畸作用往往较强，应予以特别注意。;3．仅具有母体毒性，但不具有致畸作用;第二节生殖发育毒性作用的评价

;一、生殖发育过程的细分：;?二、生殖发育毒性试验的方法

（一）三段生殖毒性试验;三段生殖毒性试验;（二）雄性生殖毒性试验;（二）雄性生殖毒性试验;（二）雄性生殖毒性试验;（二）雄性生殖毒性试验;（二）雄性生殖毒性试验;（二）雄性生殖毒性试验;（二）雄性生殖毒性试验;（二）雄性生殖毒性试验;（二）雄性生殖毒性试验;（三）雌性生殖毒性试验;（三）雌性生殖毒性试验;（三）雌性生殖毒性试验;（三）雌性生殖毒性试验;（三）雌性生殖毒性试验;（三）雌性生殖毒性试验;?（四）繁殖试验;?（四）繁殖试验;3、被检物的给予方式

一般可混入饲料和饮水中，由动物自由摄取，也可采用灌胃或胶囊法，随体重的增长，应每周根据动物进食量调查饲料中应混入受试物的量。;5、观察指标

1）对亲代动物的子宫、卵巢、阴道、睾丸、精囊、前列腺作肉眼大体观察，必要时应作病理组织学检查。

2）对每代的第一窝仔鼠（F1a、F2a、F3a）断乳后观察3个月，记录出生时和断乳时的存活率、体重、体长、尾长。在喂养期间观察一般健康情况、摄食量、体重、饲料效价、性成熟情况及死亡率等指标。

3）对每代的第二窝仔鼠（F1b、F2b、F3b）主要观察受孕率、正常分娩