一氧化氮与心血管疾病.pptVIP

高血压（六）高血压原发性高血压患者内皮功能缺陷：基础NO释放减少，内皮依赖性血管舒张缺陷。NO分泌减少：—ET和NO之间的平衡破坏，血管收缩，周围血管阻力增加;—促使VSMC的有丝分裂，VSMC增殖并向内膜下迁移，使血管腔狭窄，管壁增厚;—促使血小板粘附和聚集，血液粘滞性增高，加重微循环障碍，增加外周阻力，SHR：给予NOS竞争性拮抗剂L-NNA(N-硝基-L-精氨酸)后，血压进一步升高，脑卒中发生率显著增加。导致血压升高正常生理状态下机体可产生适当水平的NO以维持各系统的机能，但许多慢性疾病如高血压、动脉粥样硬化等可造成血管内皮细胞损伤，使NO产生减少，此时补充外源性NO是一种必要的治疗措施01NO供体是一类能在体内释放出NO的前体药物，通常是指亚硝基类血管舒张剂，包括无机亚硝酸盐（如硝普钠）、有机硝酸(亚硝酸)盐（如硝酸甘油）和巯亚硝基硫醇（如巯亚硝基谷光甘肽）等，有人将NO生物合成过程中的L-arg也归为NO供体。02NO供体研究进展（NOdonor）一氧化氮与心血管疾病内容一氧化氮（NO,nitricoxide）发现与证实NO的合成与释放NO的作用与机制NOS（NOsynthase）分布与分类NO心血管生理学作用NO在心血管疾病中的作用NO供体NOS抑制剂1980年，Furchgott等报道Ach、缓激肽和ATP等引起的血管舒张依赖于血管内皮的存在，并是由一种不稳定的体液介质（EDRF）介导。011986年：Furchgott和美国的Ignarro同时提出EDRF就是NO。021988年：Palmer证实L-精氨酸（L-Arg）为NO生成的前体，R-Arg的导构体（R-Arg）可以抑制NO的合成。031998年：Furchgott、Ignarro和Murad荣获Nobel生理学和医学奖。04NO的发现NO生理作用的认识首先要归功于微量分析技术NO在生命体内的浓度极低,仅为μmol/L级甚至更低,而且ＮＯ在体内的存留时间很短,半衰期仅为6ｓ,因此发现它、检测它非常困难。为了全面揭示NO在生命过程中的作用,如何实现NO的实时在体连续检测是一个关键的问题。因为NO只有在体内才能显示正常的生理作用,离体分析已经不能满足生命科学研究的要求,因此将微型传感器直接插入体内进行在体实时检测,才是研究生命体内分子作用机理的最有效的方法。目前检测体内ＮＯ最有效的方法是电分析方法。电化学方法测量NO有许多独特的优点：第一,使用的微电极直径可以小至2～6μｍ;第二,该方法有极高的灵敏度和很强的抗干扰能力,其检测限低至10-9mol/μｍ，第三,该方法的响应时间小于10ｍｓ.分析化学工作者对ＮＯ实时在体检测方法的不断完善,必将有力地促进对NO生理作用的研究减少血小板粘附，抑制血小板聚集并使聚集的血小板解聚；半衰期都很短；作用都可被血红蛋白和亚甲蓝所抑制；都是通过激活鸟苷酸环化酶使细胞内cGMP含量增加而发挥作用。用化学方法测定NO，证明缓激肽可引起NO释放。都能引起血管条短暂舒张；020103050604EDRF和NO比较：NO的生物学特性化学性质活泼：其T1/2仅2-5sec；易与氧反应，生成新的毒性自由基可被O2-灭活而生成过氧化亚硝酸阴离子(ONOO-)。在酸性条件下：ONOO-????+氧化性及对细胞的毒性作用均明显强于NO。NO细胞内的合成L-Arg，L-OH-Arg和含精氨酸的小分子多肽是合成NO的前体。在组织中，L-Arg以还原型辅酶II（NADPH）作为电子供体。生成的NO以扩散的形式到达并进入靶细胞。NO合成和释放的影响因素引起NO合成和释放的刺激主要有两种：化学性刺激（如Ach、缓激肽等）；机械性刺激（如血管张力、剪应力、EC变形及血液脉冲流动等）：剪应力加大可激活位于EC表面的机械性感受器，使NOS活性增强。NO及NO前体可以反馈性抑制主动脉EC中的NOS，而不影响NO对VSM的直接舒张作用NO弥散进入VSM细胞内，通过与鸟苷酸环化酶(GC)中血红素卟啉环中的Fe2+结合，将卟啉环中的Fe2+拉出表面，引起GC构型发生改变而激活，从而使三磷酸鸟苷（GTP）转变为环磷酸鸟苷（cGMP），导致细胞内cGMP水平升高。cGMP水平升高—调节离子通道—依赖于cGMP的蛋白激酶—激活cGMP的磷酸二酯酶—抑制cGMP的磷酸二酯酶NO作用机制NO的细胞毒性病理状态下，NO短暂升高，一方面，它对人体可起到有益作用