SLC6A8基因变异相关肌酸转运蛋白缺乏症的临床特征分析.pdfVIP

SLC6A8基因变异相关肌酸转运蛋白缺乏症的临床特征分析

【摘要】目的分析SLC6A8基因变异相关肌酸转运蛋白（CRTR）缺乏症患儿的

临床特征。方法收集2016年1月至2024年6月首都医科大学附属北京儿童

医院收治并诊断为SLC6A8基因变异相关CRTR缺乏症5例患儿的病例资料，回顾

性分析总结患儿临床表现、头颅影像学检查结果、肌酸代谢检测结果和基因检测

结果等。结果5例患儿均为男性，起病年龄1岁1月龄至1岁10月龄，确诊年

龄1岁3月龄至9岁，均表现有不同程度的智力和运动发育落后，2例存在孤独

症样行为，4例有抽搐发作。5例患儿头颅磁共振成像均提示髓鞘化不良或髓鞘

化稍落后，头颅磁共振波谱均提示肌酸峰减低。4例患儿进行了血和（或）尿肌

酸代谢产物检测，尿肌酸均明显升高，3例患儿检测血肌酐均降低。5例患儿全

外显子组测序共检测到5个基因变异，其中4个变异（c.371GC、c.1017-1G

A、c.912+1GT、c.1016+2TA）尚未见报道。经过补充肌酸、精氨酸和甘氨酸的

治疗后，5例患儿运动和语言发育均无显著改善。结论SLC6A8基因变异相关CR

TR缺乏症表现为发育落后伴或不伴抽搐发作，临床特征不典型，存在血肌酐水

平降低和尿肌酸水平升高的特点，结合头颅磁共振波谱及基因检测结果等可确诊。

【关键词】癫痫；X连锁肌酸缺乏综合征；智力障碍；基因，SLC6A8；

肌酸转运蛋白缺乏症

肌酸转运蛋白（creatinetransporter，CRTR）缺乏症（OMIM#300352）

是脑肌酸缺乏综合征（cerebralcreatinedeficiencysyndromes，CCDS）中

的一种，为CCDS1型，属于罕见的先天遗传代谢性疾病，与X染色体长臂的SLC

6A8基因缺陷相关，为X连锁遗传。SLC6A8基因编码钠和氯依赖性肌酸转运蛋白，

共包含13个外显子。CRTR由635个氨基酸组成，相对分子质量约为70500，可

广泛表达于人体内不同组织细胞，在大脑内主要表达于与运动和感觉加工、学习、

记忆以及情感行为控制相关的皮层和皮层下区域，基因变异可出现发育迟缓、癫

痫发作等临床症状［1］。本病男性患者通常表现为智力、运动发育落后，不同

程度的癫痫发作，多动、孤独症样行为等；女性携带者通常无临床症状或症状轻

微［2］，与X染色体失活有关。CRTR缺乏症国内仅有少量个例或家系报道，现

总结5例SLC6A8基因变异相关CRTR缺乏症患儿的临床特征、头颅影像学及基因

变异特点等，以期提高临床医生对于该病的认识。

对象和方法

一、对象

病例系列研究。收集2016年1月至2024年6月于首都医科大学附属北京儿

童医院神经内科收治并确诊为SLC6A8基因变异相关CRTR缺乏症患儿的临床资料，

对患儿临床表现和基因特点进行总结和分析。本研究已通过首都医科大学附属北

京儿童医院医学伦理委员会批准，批号为［2024］-E-113-R，豁免知情同意。

二、方法

1.临床资料收集及病例随访：通过门诊病历档案和电子病历系统收集患儿临

床资料，包括性别、年龄、临床表现、既往史、家族史、头颅磁共振成像（mag

neticresonanceimaging，MRI）表现、头颅磁共振波谱（magneticresonan

cespectroscopy，MRS）表现、血和尿肌酸代谢检测以及基因检测结果等。通

过门诊、微信及电话进行随访，末次随访为2024年6月。

2.代谢检测：应用液相色谱串联质谱法测定血液或尿液中的肌酸、肌酐和胍

基乙酸水平。

3.基因检测：采集患儿及父母外周血样本进行全外显子组测序，由北京康旭

医学检验所和福君基因生物技术有限公司进行检测。提取送检样本的基因组DNA，

经片段化、连接接头、扩增纯化后，使用杂交捕获方法制备DNA文库，然后采用

高通量测序平台检测人类全外显子组中20099个基因的外显子区域及旁侧内含

子区域（20bp）。将测序数据与人类基因组hg19（GRCh37）参考序列进行比对，

对目标区域的覆盖度和测序质量进行评估，对检测结果进行Sanger测序验证。

参照美国医学遗传学与基因组学学会（AmericanCollegeofMedicalGenetic

sandGenomics，ACMG）2015年发布的“序列变异解释标准与指南”对变异的

致病性进行评估。

三、统计学处理

所有数