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药品有效期的确定

药品有效期的界定

有效期系指市售包装药品在规定的贮存条件下放置，药品的质量仍符合注册质

量标准的时间段。药品的有效期应综合加速试验和长期试验的结果，进行适当的统

计分析得到，最终有效期的确定一般以长期试验的结果来确定[1]。但在审评工作

中，建立有效期时仍然遇到一些问题。如基于商业需要，生产企业通常希望将有效

期订得时间更长，但却往往忽略一些可能影响药品质量和安全性的因素，如较少考

虑所销售区域的高温、高湿、强光等特殊气候环境对药物稳定性影响等。本文就确

定有效期时需要关注的几点总结如下，供参考。一、建立有效期的稳定性试验基

础应可靠

稳定性试验基础系指加速试验和长期试验的试验设计应合理，样品的批次和规

模应符合要求，考察项目应全面且具有灵敏性，各项目的分析方法应经过充分验

证，测试试验数据应准确等。没有以上这些试验基础，是无法准确确定有效期的，

也就无法保证上市后产品在一定时期内的质量和安全。

例如，某补充申请延长有效期(由24个月至36个月)，但所使用的样品批次仍

为申请注册上市的中试规模产品，此情形下延长有效期至36个月则欠妥。通常，

生产企业应在批准上市后使用大生产规模的批次继续进行长期试验，此时需提供大

生产规模稳定性数据才有可能支持36个月有效期。

还有一种较常见的情况是，在建立或延长有效期时，长期试验缺少对有关物质

或降解产物等关键指标的考察，此时无法全面评价药物质量随时间的变化，因此无

法支持所申请的有效期。

二、应考虑产品销售区域的特定气候的影响

目前，稳定性长期试验所采用的一般条件是根据国际气候带制定的。Paul

Schumacher在1972年，WolfgangGrimm在1986和1998年根据国际四个不同气

候带定义了四个稳定性长期试验条件，在这四种气候带中，对于药品的质量保证而

言，条件最苛刻的是第四种气候带，即高温又高湿的环境。上述作法被一些国家当

局所采用并逐渐成为稳定性研究的标准作法。在2005年10月日内瓦举行的WHO关

于药物制备规范专家委员会第四次会议上，建议将气候带IV(湿热带)分为IVA和

IVB两个气候带，其中IVA的长期稳定性条件为30?C/65%RH，IVB为30?C/75%

RH。WHO草案推荐的气候带分区和相应的长期稳定性试验条件见下表[2]

我国现有指导原则采用的是第二种气候带[1]，考虑了我国各地平均的温度和

湿度，国内申报资料中的长期试验条件通常为:25??2?，60%RH?10%RH。但这仅是

一般要求，起草指导原则时并没有考虑一些特殊情况。

例如我国地域辽阔，东西经度和南北纬度跨度很大，各地间的气候有很大差

异，如海南与我国东北(如黑龙江省)、西北(如新疆)等在温度、湿度、光照等方面

的差别就比较显著，如果细分一下，我国局部区域可能会处于气候带III，甚

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至IV。同一药品在这几个地方的稳定性可能就会不同，在制定有效期时就需要

考虑这些差别，有可能同样药品在这几个不同地区上市使用时具有不同的有效期。

如果忽略这些差别，同时在长期试验设计时也没有考察某些高温、高湿、强光等苛

刻气候条件的稳定性，则很可能药物在这些特殊气侯环境下储存和销售使用时，出

现有效期内产品质量不合格的情况。

ICHQ1F针对气候带?和IV的稳定性注册数据进行了单独规定[5]，建议将

30??2?，65%RH?5%RH作为长期稳定性试验条件。而WHO之所以细分了气候带IV，

也是考虑到了尽管同属湿热带，但其中湿度的不同也会对药物稳定性产生不同的影

响。

由于生产企业对药物质量负有主要责任，因此建议企业需要根据自身药品销售

使用区域的气候条件，在按照我国指导原则进行长期试验(25??2?，60%RH?10%RH。)

的基础上，再增加湿度及温度，采用气候带?或气候带IV的长期试验条件考察一定

时间，以获得这些特殊气候区域下的稳定性数据，确保药物在这些地域销售使用的

稳定性。假如药物在炎热潮湿地区使用，则应有30?/RH65%以上的长期稳定性试验

数据支持，如果结果表明不稳定，则应采取相应的措施，如使用保护性更好的包装

(例如固体制剂使用双层铝箔泡罩包装)来提高稳定性。三、必要时进行特定的极

端试验考察药物稳定性

我国指导原则中，指出对于易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚