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9402生物制品稳定性试验指导原则

稳定性试验是贯穿于整个药品研发、临床、上市及上市后质量研究的重要内容，

是产品有效期制定的依据，为药品的生产工艺、制剂处方、包装材料、贮存、运

输条件等方面提供依据，同时也是产品质量标准制定的基础。生物制品对温度、

湿度、光照等环境因素影响更为敏感，为保证其安全有效，避免失活或降解，必

须根据产品的特点开展相应的稳定性试验。

本指导原则适用于生物制品稳定性研究设计和结果分析等。对于一些特殊品种，

如基因治疗和细胞治疗类产品等，还应根据产品的特点开展相应的研究。

本指导原则的目的是规范生物制品稳定性试验研究与评价，以便更加全面、科学、

有效地开展相应工作。

1.方案制订

稳定性试验应制订产品稳定性评价的详细方案。该方案能支持产品建议的贮存条

件和有效期。方案应包含证明产品稳定性的试验类别、试验样品、试验项目、试

验条件、试验时间和结果分析等内容。

2.试验类别

稳定性试验主要包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。

影响因素试验是考察各种极端因素(如高温、光照、反复冻融、振动、氧化、酸碱

等相关条件)对产品的影响，目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性

的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立

降解产物分析方法提供科学依据。加速试验是通过提高的温湿度探讨药物的稳定

性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供依据。长期试验是在设定的贮存条件

范围内进行，其目的是为制定有效期提供依据。

3.试验样品

可分为上市前和上市后试验样品，通常包括原液、成品及产品自带的稀释液

或重悬液等。对需要保存一定时间的中间产品也应进行相应的稳定性研究。

上市前稳定性试验的样品至少应为三批，上市后稳定性试验的样品批数可根

据产品特性、工艺、规模等因素确定。若发生会影响产品稳定性的变更应取三批

样品进行稳定性试验。

原液或中间产物尽量釆用与规模化生产时相同材质的容器和密闭系统；成品

应釆用与规模化生产时相同的包装容器与密闭系统。其中不同批次的成品应来自

不同批次的原液。成品应尽量使用临近有效期的原液，模拟生产过程中的最长贮

存条件。

原则上，不同规模生产、不同规格、不同包装容器或密闭系统的产品，均应

分别开展稳定性试验。对于仅有装量不同的同一品种进行稳定性试验时，在充分

论证样品代表性的前提下，可通过合理的实验设计选择适宜的规格开展稳定性研

究。一般情况下最大装量与最小装量产品的稳定性试验结果可以代表其他规格产

品的稳定性试验。

4.试验项目

生物制品稳定性评价指标较为复杂，应根据不同品种的成分特性开展稳定性

试验工作。通常情况下，生物活性/效价测定是稳定性试验的关键指标。在产品纯

度允许、有效成分明确的情况下，应尽量使用适当的理化、免疫化学方法对生物

制品的活性成分进行定量检测。降解产物的分析也是稳定性试验的重要组成部分。

对于生物制品，很难用单一的稳定性试验分析方法或参数来反映生物制品稳

定性特征的全貌。应根据产品的实际情况，设计一系列合理的稳定性试验项目，

对产品的各个阶段进行稳定性试验，以确保能反映产品的稳定性特征。

(1)生物学活性/效价生物学活性/效价是生物制品稳定性试验中的关键评

价指标。它是通过与参比物质比较而获得的生物学活性单位。稳定性试验中使用

的参比物质应该是经过标准化的参比物质。某些生物制品的活性成分需要与另一

种物质结合之后才产生生物学活性，效价测定时，应测定其活性成分与结合物的

解离程度。

(2)纯度生物制品的纯度应釆用多种原理的分析方法进行综合评估。在生

物制品的稳定性试验中，纯度检测应侧重于检测产品的降解/聚合情况。降解/聚

合产物的限度应根据临床前研究和临床研究所用各批样品分析结果的总体情况

来制定。长期稳定性试验中，发现有该降解产物出现或已知降解产物含量变化超

出限度时，如可行，应对新的降解产物进行鉴定，同时开展安全性与有效性的评

估。对于不能用适宜方法鉴定的物质或不能用常规分析方法检测纯度的样品，应

提出替代试验方法，并证明其合理性

(3)其他其他一些检测项目也是生物制品稳定性试验中较为重要的方面，如

含量、外观、可见异物、不溶性微粒、pH值、注射用无菌粉末的水分、无菌检

査等。添加剂(如稳定剂、防腐剂)或赋形剂在制剂的有效期内也可能降解,若有迹

象表明这些物质的降解对药品质量有不良影响时，应在稳定性试验中加以监测。

稳定性试验中还应考虑到包装容器和密闭系统可能对样品具有