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热门靶点HMGB1：炎症反应上游调控细胞因

子

前言

HMGB1是免疫系统的关键细胞因子，是细胞应激反应的信号传递者。

细胞外存在的HMGB1将会起到“警报器”的功能，启动损伤相关的分

子模式，触发炎症反应来进行修复。因此，HMGB1在创伤、感染、自

身免疫、关节炎、中风、败血症等疾病的发展中具有重要作用，并且

在多种癌症中高表达。

01HMGB1基础知识

HMGB1（Highmobilitygroupbox-1protein，高迁移率族蛋白B1）

是介导感染、损伤和炎症反应的一种关键细胞因子。细胞因子是细胞

信号传导和协调细胞活动的主要“媒介”，在细胞损害或损伤反应中，

以胞内信使、自分泌、旁分泌或内分泌的方式发挥作用。HMGB1能激

活内皮细胞，促进血管生成，增强造血干细胞迁移，并引发炎症。

HMGB1几乎在所有细胞中都有表达。在细胞内，HMGB1是一种高度保

守的染色体蛋白，充当DNA伴侣。在细胞外，HMGB1属于典型的损伤

相关因子。胞外HMGB1与RAGE、TLR2、TLR4等受体结合，激活MyD88

从而导致NF-κB信号通路的激活进行信号传导，促进细胞因子TNF、

IL-6、IFN-γ的产生和细胞存活。

HMGB1相关信号通路（源自参考文献）

HMGB1通过两种方式释放到细胞外。一种是HMGB1在细胞核内乙酰化

后主动释放，另一种是细胞坏死过程中被动释放。HMGB1从坏死细胞

中释放或被激活的巨噬细胞分泌后，其功能是招募炎症细胞并在自然

杀伤（NK）细胞、树突状细胞（DCs）和巨噬细胞之间介导信号。

HMGB1是一种多功能调节因子（源自参考文献）

02HMGB1在多种疾病中高表达

HMGB1在正常人血清中表达量低，但是在脓毒症、出血性休克患者的

血清中HMGB1水平显著升高。失血性休克患者，在休克24小时内HMGB1

增高，72小时达到峰值，96小时开始下降，而患者血压恢复和临床

症状改善后，血清HMGB1水平也恢复正常。

HMGB1被认为有助于各种慢性炎症和自身免疫性疾病的发病机制。在

一些炎症事件中，包括败血症、类风湿性关节炎（RA）、动脉粥样硬

化、慢性病、系统性红斑狼疮（SLE）以及癌症发病机制中，已经发

现HMGB1的血清高水平。此外，HMGB1还与其他以细胞死亡和损伤为

特征的疾病有关，包括糖尿病和阿尔茨海默氏病。

HMGB1在多种肿瘤中过表达，其水平远高于相对应的正常组织。临床

检测表明HMGB1在胰腺癌、直肠癌、胃癌等肿瘤中的表达与肿瘤的发

生发展、病灶大小、浸润及淋巴转移相关。在大多数情况下，HMGB1

与侵袭和转移有关。

03HMGB1在疾病治疗中的研究进展

以HMGB1为靶点进行治疗的研究正在进行中，包括sRAGE、特异性抗

体、抑制剂等。sRAGE作为“诱饵”，阻止HMGB1与RAGE的结合，

阻断下游的信号传导，已在肿瘤动物模型中获得验证。临床结果显示，

使用HMGB1特异性抗体可改善炎症恶化，缓解急性出血，降低败血症

的致死率。HMGB1抑制剂已用于RA、SLE等自身免疫性疾病的治疗研

究中。丙酮酸乙酯是第一个通过抑制NF-κB通路用于败血症动物模

型的HMGB1抑制剂，可抑制肝脏肿瘤的生长。此外，甘草酸和槲皮素

是潜在的HMGB1抑制剂，通过直接与HMGB1结合或抑制PI3K，在几

个不同的肿瘤模型中提高了抗癌药物的有效性。

总之，HMGB1是先天性免疫系统的重要调节因子，在病原体入侵、自

身免疫性疾病、炎症、败血症等疾病中起着核心作用，其作为疾病治

疗靶点的前景广阔。

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