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体外代谢清除率模型用于预测药物肝代谢过程的研究

黄峰中药学2110948107

摘要：本文主要就计算体外代谢清除率的理论与预测模型做一综述，以期使体

内药物代谢过程的检测更加准确，并在此基础上可以预测创新药物在体内可能进

行的代谢过程，确定其是否适合进行进一步研究开发，为筛选新药提供新的思路。

关键词：代谢清除率；药物代谢动力学；体外模型

前言

药物发现与开发的目标是找出并确定具有药理活性的新化学实体。在过去的

几十年里,药物发现与开发一般方法是在进行药理活性检测后,再对新化学实体

[1]

进行临床前的动物实验和临床人体试验。近些年随着组合化学和高通量活性筛

[2]

选技术的发展,已经使人们能够在一周之内筛选的化合物超过10万个,从而发现

大量具有药理活性的化合物。然而一个化合物最终成为能够上市的药物,必须具

备良好的类药属性,即：药效活性、安全性、药代属性和适宜制剂的理化性质。

其中,药代属性主要是指化合物能够通过不同生物膜到达作用部位的能力,包括口

服生物利用度的高低；以及化合物能否在体内保持一定的浓度水平；与靶受体维

持足够时间的结合以产生具有临床意义的药理作用等。药代研究是一项非常复杂

的费时费力的工作，是目前加速药物发现阶段研究速度的瓶颈。此外,要在前期

阶段了解化合物的药代动力学特征,还有一个重要的原因是考虑开发新药的经济

[3]

成本,一个新药上市需要投入大量的资金,大约在10~30亿美元之间,其间被淘汰

化合物的数量也是惊人的,因而可以说大量的资金是投入到那些失败了的化合

物。因此,任何能够尽早地揭示化合物的药代动力学特征的研究方式对于降低在

[4]

高成本的药物开发阶段的失败率是非常有价值的。

肝脏是药物的主要代谢器官,富含参与药物I相代谢和II相代谢的混合功能

氧化酶系统,其中90%药物主要是由细胞色素P450酶(cytochromeP-450,CYPs)参

[3,4][5]

与进行生物转化。当前,人肝细胞、肝切片、cDNA表达的基因重组肝药酶

[6][7]

系及人肝微粒体等体外模型已被成功用于对体内肝代谢研究的预测。体外代

谢研究可排除体内因素干扰,直接观察酶对底物的选择性代谢,为整体试验提供可

靠的理论依据。

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通过体外数据可估算药物的体内代谢清除率,并可以利用这一药动学参数进

一步求算出生物利用度和半衰期,而以上参数对确定其体内药理、毒理作用及患

[8]

者的顺应性等方面非常重要,并对临床上确定第1次给药剂量和给药频率具有

[10]

十分重要的参考价值。因此,以肝脏为基础的体外代谢预测模型近年来在药物

代谢研究中得到广泛应用,本文对这一领域的研究作以下概述。

1药物代谢清除率临床前预测的理论基础

利用化合物体外代谢数据预测体内清除率的一系列理论,已由Iwatsubo等[11]

作了详尽地描述。其预测理论的前提是假设肝代谢是药物的主要清除途径,胆汁

分泌及非肝脏清除机制,如肝外代谢和肾分泌等均可忽略。通过体外代谢研究得

到一个重要的参数:固有清除率(intrinsicclearance,CL),再借助于相关转换因子

int

(如比放系数)和体外肝模型,预测估算得到体内的清除