生物技术新药设计.ppt

********************1.内分泌（endocrine）：内分泌细胞分泌的激素随血液循环输至全身，作用于靶细胞。其特点是：①低浓度，仅为10-8-10-12M；②全身性，随血液流经全身，但只能与特定的受体结合而发挥作用；③长时效，激素产生后经过漫长的运送过程才起作用，而且血流中微量的激素就足以维持长久的作用************************●整体动物水平模型将药物模拟临床给药,然后从受药动物体内分析药物活性成分的一种方法。由于整体动物的特殊性,决定了药物筛选的过程主要依赖于手工操作,而且只能对有限的样品进行筛选,特别是人类目前在实验动物身上复制出的病理模型还十分有限,使用整体动物模型筛选新药具有显著的局限性、低效率和高成本等不足之处。（用药量在1-5克）第158页,共183页，星期六，2024年，5月●组织器官水平模型通过观察药物对特定离体组织或器官的作用,可以分析药物作用原理和可能具有的药理作用。组织、器官水平的筛选模型可以反映生理条件下的药物作用,也可以制备成病理模型,观察药物对病理条件下组织器官的作用。应用组织器官模型筛选药物,是药物筛选技术的一大进步。第159页,共183页，星期六，2024年，5月组织器官水平模型优点首先降低了筛选样品的用量。样品用量一般仅需整体动物的1/10或更少第二,降低劳动强度,扩大筛选规模,减少动物用量,特别是有些模型仅使用一小部分组织器官(如血管条实验法),同一时间内可以进行多样品的筛选,提高了筛选效率,降低了筛选成本。第三,减少了影响药物作用的因素,易于评价药物作用。第160页,共183页，星期六，2024年，5月组织器官水平模型的缺点但是,应用组织器官水平的筛选模型进行药物筛选也存在明显的缺点规模小、效率低、反应药物作用有限、对样品的需求量仍然较大,不易实现一药多筛,此外,人工操作技术要求高等也是影响其在药物筛选中应用的主要原因之一。第161页,共183页，星期六，2024年，5月细胞水平筛选：细胞水平的筛选模型是观察被筛样品对细胞的作用,但不能反映药物作用的具体途径和靶点,只能够反映出药物对细胞生长等过程的综合作用。用于筛选的细胞模型包括各种正常细胞、病理细胞(如肿瘤细胞和经过不同手段模拟的病理细胞)。在药物筛选方面应用最广泛的细胞模型是观察化合物样品的细胞毒性。分子水平的药物筛选模型:受体筛选模型;酶筛选模型;离子通道筛选模型。●细胞分子水平模型和高通量筛选第162页,共183页，星期六，2024年，5月受体筛选模型:指受体与放射性配体结合模型。以受体为作用靶的筛选方法,包括检测功能反应、第二信使生成和标记配体与受体相互作用等不同类型。酶筛选模型:观察药物对酶活性的影响。根据酶的特点,酶的反应底物,产物都可以作为检测指标,并由此确定反应速度。典型的酶筛选包括1)适当缓冲液中孵化;(2)控制反应速度,如:温度,缓冲液的pH值和酶的浓度等;(3)单时间点数器,需测量产物的增加和底物的减少。离子通道筛选模型:(1)贝类动物毒素的高通量筛选,其作用靶为Na+通道上的蛤蚌毒素结合位点，用放射性配体进行竞争性结合试验考察受试样品。(2)用酵母双杂交的方法高通量筛选干扰N型钙通道β3亚单位与α1β亚单位相互作用的小分子，寻找新型钙通道拮抗剂。第163页,共183页，星期六，2024年，5月细胞分子水平模型和高通量筛选的优点＊大样本量的筛选由于药物筛选是对未知的探索和发现过程,只有扩大筛选对象和筛选范围,才有可能发现真正高水平的药物＊实现了一药多筛由于这类筛选模型消耗样品很少(微克级),可以使珍贵的样品在多个模型上进行筛选,扩大发现新药的范围。这种筛选方法符合药物筛选和药物发现的基本规律第164页,共183页，星期六，2024年，5月高通量筛选(Highthroughputscreening，HTS)技术***是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微型板作为实验工具载体，以自动化操作系统执行试验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对数以千万样品检测，并以相应的数据库支持整体系运转的技术体系第165页,共183页，星期六，2024年，5月一、高通量筛选常用仪器设备Whatman过滤型做孔板是种多孔形状物体，便于快速和批量处理样品。板上刻有号码适合于各种微孔板配用仪器和白动控制装置。

第166页,共183页，星期六，2024年，5月