《药剂学》第5章药物制剂的稳定性.pptx

第五章

药物制剂的稳定性;第一节概述

第二节药物稳定性的化学动力学基础

第三章制剂中药物的化学稳定性

第四节药物及制剂的物理稳定性

第五章药物与药物制剂稳定性的试验方法

第六节固体药物制剂的稳定性;第一节概述;一、研究药物制剂稳定性的意义;二、研究药物制剂稳定性的任务;第二节药物稳定性的化学

动力学基础;降解速度与浓度的关系：;（一）零级反应;(二）一级反应;

通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（halflife）,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。

t1/2=0.693/k

对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。

t0.9=0.1054/k;如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。

若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。

;1.阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程

大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。

Arrhenius经验公式：k=Ae-E/RT

式中,A—频率因子；

E—为活化能；

R—为气体常数。

;上式取对数形式为：

lgk=-E/2.303RT+lgA

或：lgk2/k1=-E/2.303R(1/T1-1/T2)

温度升高，导致反应的活化分子分数明显增加，从而反应的速率加快，对不同的反应，温度升高，活化能越大的反应，其反应速率增加得越多。;2.药物稳定性预测;具体实验：;获得预期结果的办法：;第三节制剂中药物的化学稳定性;水解;盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。羟苯甲酯类也有水解的可能。

酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。

内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。;

酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。

;

;温度的影响

氯霉素水溶液120?C加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。

光的影响

水溶液对光敏感，在pH5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。;青霉素类药物的分子中存在着不稳定的?-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为?氨苄青霉酰胺酸。

头孢菌素类药物由于分子中同样含有?-内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。;也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。

有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。;

阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。

另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。;氧化;这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。;芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。

易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。;其他反应;光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)。

左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。;差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4差向四环素，治疗活性比四环素低。毛果芸香碱在碱性pH时，a-碳原子也存在差向异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一级反应。麦角新碱也能差向异构化，生成活性较低的麦角袂春宁(ergometrinine)。

;有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素A的活性形式是全反