《药剂学》第8章药物制剂的设计.pptx

第八章

药物制剂的设计;第一节概述;药物制剂设计的过程：;第二节制剂设计的基础;1.口服给药;2.注射给药;3.皮肤或粘膜部位给药;（二）药物的理化性质及给药途径和

剂型的确定;对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。

对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给药剂型，但给与一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药物的重新析出，防止由此带来的不良反应。;外界因素（如空气、光、热、氧化、金属离子等）的作用，使药物常常发生分解，疗效降低，甚至产生未知的毒性物质。

进行剂型设计时，必须将稳定性作为考察的主要内容之一。

稳定性较差的药物，可以选择比较稳定的剂型，如固体剂型或加隔离层，薄膜衣片可减少与外界的接触，减少分解。;二、制剂设计的基本原则;1.安全性（safety);2.有效性（effectiveness）;3.可控性（controllability）;4.稳定性（stability）;5.顺应性（compliance）;三、制剂的剂型与药物吸收;（一）固体制剂与药物吸收;（一）固体制剂与药物吸收;（二）液体制剂与吸收;（二）液体制剂与吸收;（三）皮肤、粘膜给药与吸收;四、制剂的评价与生物利用度;2.药效学评价

根据新制剂的适应症进行相应的药理学评价，以证明该制剂有效。

临床前研究要求在动物体内进行，已上市的原料药可用资料代替。;3.药物动力学与生物利用度;第三节药物制剂处方设计前工作;处方前设计的基本程序：;处方前工作的主要任务：;二、文献检索;三、药物理化性质测定;处方前工作首先应测定溶解度和pKa，其意义是溶解度在一定程度上决定药物能否成功制成注射液或溶液剂。药物的pKa值可使研究人员应用已知的变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂稳定性。;药物的pKa值、环境pH值、药物解离程度及溶解度的关系可以用Handerson-Hasselbach方程表示：

弱酸性药物????????pH=pKa+log[A-]/[HA]

弱碱性药物????????pH=pKa+log[B]/[BH+]

;Handerson-Hasselbach公式可解决的问题：;PKa和溶解度的测定:;（二）分配系数;分配系数的测定：;（三）熔点和多晶型;具有多晶型的化合物，只有???种晶型是稳定的，其他的晶型都不稳定，为亚稳定型或不稳定型，它们都会向稳定型转化，这种转变可能需要几分钟到几年的时间。

稳定型具有较高的熔点、较好的稳定性、较低的溶解度和溶出速度。相反，亚稳定的或不稳定的晶型一般具有较低的熔点、较差的稳定性、较高的溶解度和溶出速度。

药物的晶型往往可以决定其吸收速度和临床药效，如果忽略多晶型现象可能引起麻烦。;研究多晶型药物的常用方法：;（四）吸湿性;（五）粉体学性质;（六）药物的生物利用度和体内动力学参数;四、稳定性研究;具有多晶型药物的稳定性的研究应考虑晶型转变的速度；

对于液体药物制剂，可采用加速试验法进行动力学研究；

光敏性药物可放置在强光下以测定光敏性；

注射剂等液体制剂可从实验数据估算出最适pH值，决定是否需要抗氧剂或是需要避光保存。;通常将少量药物和辅料混合，放入小瓶中，胶塞封蜡密闭（可阻止水汽进入），贮存于室温以及55℃（硬脂酸、磷酸二氢钙一般用40℃），然后于一定时间检查其物理性质，如结块、液化、变色、嗅、味等，同时用DSC、DTA、TLC或HPLC进行分析。除了以上样品外，还需对药物和辅料在相同条件下单独进行对比实验。;（三）液体制剂的配伍研究;对注射剂的配伍，一般是将药物置于含有附加剂的溶液中进行研究，通常是含重金属（同时含有或不含螯合剂）或抗氧剂（在含氧或氮的环境中）的条件下研究，目的是了解药物和辅料对氧化、曝光和接触重金属时的稳定性，为注射剂处方的初步设计提供依据。

对口服药物制剂，常研究药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂和缓冲液的配伍。通过这类研究可测得溶液中主药降解反应的活化能。;第四节药物制剂处方的优化设计;二、优化法;第五节新药制剂的研究与申报;一、药品注册申请;药品注册申请包括新药申请、已有国家标准药品的申请和进口药品申请及其补充申请。

新药申请是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理。

已有国家标准药品的申请是指在国内已经生产由国家药品监督管理局颁布的标准药品注册申请。

进口药品申请是指在境外生产的药品在中国上市销售的注册申请。

补充申请是指新药申请、已有国家标准药品的申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。;审批过程中的药品注册申请、已批准的临床研究申请需进行相应变更的，以及新药技术转让、进口药品