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创新药专题：

BTK抑制剂，从一代到三代

BTK抑制剂：二代产品放量可期，三代产品初步验证

•BTK异常激活与多种血液瘤和自免疾病相关。BTK在CLL/SLL等多种B细胞血液瘤中，以及在RA、

MS、SLE等多种自身免疫性疾病中，介导与疾病密切相关的病生理过程。

•多款BTK抑制剂获批治疗B细胞血液瘤，相关市场空间巨大。目前全球获批五款BTK抑制剂，主要

用于治疗多种B细胞淋巴瘤。2022年上述产品全球销售额约111亿美元，同比增长8.6%。

•二代BTK抑制剂临床优势明确，有望快速替代伊布替尼。伊布替尼作为全球首个获批的BTK抑制剂

，2022年全球销售收入超过70亿美元。阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼等第二代BTK抑制剂着力改

善药物靶向性及选择性，取得了更好的临床治疗效果。泽布替尼凭借优异的头对头临床研究数据，

确立了其BTK靶点的同类最佳地位，有望快速替代伊布替尼市场。

•三代BTK抑制剂Pirtobrutinib获批上市，成功开拓cBTKi耐药后市场，前线治疗潜力仍待观察。

2023年1月，非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib获FDA批准上市，用于治疗共价BTK抑制剂耐药后的

MCL患者。初步耐药分析数据表明其可能较伊布替尼更早出现耐药，其前线市场潜力仍有待观察。

•投资建议：建议关注百济神州（688235）、诺诚健华（688428）、恒瑞医药（600276）等。

•风险提示：研发进度不及预期风险，市场竞争格局恶化风险，海外商业化进度不及预期风险等。

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目录

1BTK抑制剂在B细胞淋巴瘤治疗中获得广泛使用

2二代BTK抑制剂有望替代一代产品市场

3三代BTK抑制剂Pirtobrutinib获批耐药后适应症

4相关标的

5风险提示

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1.1BTK是靶向治疗B细胞恶性肿瘤、自身免疫病等疾病的潜在靶点

BTK参与维持B细胞的生理功能。BTK（布鲁顿氏酪BTK相关信号通路

氨酸激酶）是一种非受体蛋白酪氨酸激酶（NRTK）

，属于TEC激酶家族，在B细胞表面受体(BCR)等信

号传导通路中发挥重要作用。生理情况下，BTK参

与B细胞的发育成熟，以及B细胞的增殖、运输、趋

化、黏附等过程。

BTK异常激活与多种血液瘤疾病相关。在CLL/SLL

等多种B细胞血液瘤中，BTK持续激活下游AKT,

ERK和NF-кB等通路，抑制恶性B淋巴细胞的凋亡，

导致后者的异常增殖。

BTK异常激活与多种自身免疫疾病相关。在RA、

MS、SLE等多种自身免疫性疾病中，BTK介导与疾

病密切相关的病生理过程，包括产生自身抗体、分

泌多种促炎因子。

数据来源：《MolecularCancer》，西南证券整理3

1.2BTK抑制剂作用区域及位点

•BTK抑制剂作用于BTK催化结构域的ATP结合区域，其中共价BTK抑制剂作用于C481位点。BTK分子

由659个氨基酸组成，其结构可分为PH、TH、SH3、SH2和催化结构域等5个结构域。C端的催化结构

域包含了激酶的ATP结合、底物催化以及调节自身活性的亚结构。BTK抑制剂主要作用于位于激酶裂口

区的ATP结合区域。

•激酶结构可分为N端区域（Nlobe）和C端区域（Clobe）两个区域，在两者交界的裂口区即为ATP结合

的区域，也是激酶抑制剂药物的主要作用区域。位于C端区域的亚结构活化环（activationloop）为激活

激酶本身的调控区域。

•C481是位于BTK激酶ATP结合区域的一个半胱氨酸，系共价BTK抑制剂的结合位点。

BTK结构BTK催化结构域及抑制剂结合区域示意图