肿瘤发生与免疫系统的关系ppt.pptxVIP

肿瘤免疫编辑：免疫系统与肿瘤之战SeminarⅠ导师：报告人：张德蒙马小军研究员刘袖洞教授

美国《国家癌症法》40周年抗癌挑战巨大18个月，23公斤肿瘤疯长无度免疫系统在肿瘤发生过程中扮演何种角色？

主要内容

1900s?无法确证：免疫系统组成及功能知之甚少PaulEhrlich首次提出：如果没有免疫系统保护，肿瘤会更普遍一肿瘤免疫监视假说?开启了机体免疫系统对肿瘤作用的研究1肿瘤免疫学的开端

BurnetandThomas提出假说1960s-1970s免疫系统认识的极大进步；肿瘤抗原的发现动物实验结果与假说不符：免疫缺陷鼠与正常鼠肿瘤发生并无差别2肿瘤免疫监视假说的提出切除胸腺裸鼠免疫功能只是部分丧失；裸鼠中存在天然杀伤细胞(NK细胞)；所用小鼠可高效催化MAC至致瘤结构LloydJ.Old,2004,Annu.Rev.Immunol.22:329–360BurnetFM,1970,Prog.Exp.TumorRes.13:1–27质疑

1990s免疫缺陷鼠模型得到完善；干扰素抗肿瘤作用的发现3肿瘤免疫监视获得肯定肿瘤免疫监视重新被提出免疫系统为肿瘤生成的外在抑制因素合成或功能基因缺陷肿瘤风险γ-干扰素抗肿瘤作用LloydJ.Old,2004,Annu.Rev.Immunol.22:329–360A.S.Dighe,R.D.Schreiber,1994,Immunity1:447-456

注射细胞因子、免疫细胞激因子:IL-12、α-GalCer免疫缺陷：肿瘤发生率免疫增强：肿瘤发生率3肿瘤免疫监视获得肯定LloydJ.Old,2004,Annu.Rev.Immunol.22:329–360RAG-1-/-RAG-2-/-SCIDTCRα-/-Jα281-/-Anti-NK1.1Anti-Thy1TCRδ-/-Anti-asialo-GM1T/B/NK细胞NKT细胞IFN-γPfpIL-12TRAILIFNGR1GM-CSFSTAT1-/-IFNGR1-/-IFN-γ-/-pfp-/-TRAIL-/-IL-12p40-/-免疫细胞缺陷免疫分子缺陷

免疫重塑2002Schreiber和Dunn等提出肿瘤免疫编辑清除期、均衡期、逃逸期免疫监视下，仍发生临床肿瘤的原因？免疫系统双重作用免疫监视长期免疫选择压力及炎性微环境促进肿瘤发展4.免疫监视理论的局限性DunnGP,2002,Nat.Immunol,11:991-998DouglasHanahan,2011,Cell,114:646-674免疫编辑三阶段识别并摧毁变异细胞成瘤鼠比率致癌原诱导后时间免疫缺陷鼠免疫正常鼠

二肿瘤免疫编辑过程1免疫清除3免疫逃逸2免疫均衡

1免疫清除免疫监视理论的完善先天免疫和获得免疫共同作用消除肿瘤血管生成组织浸润DAMPs释放(1)先天免疫系统的激活HMGB1透明质酸先天免疫响应NK、Mac、γδT细胞聚集免疫识别NKG2D受体γ-干扰素释放DouglasHanahan,2011,Cell,114:646-674LloydJ.Old,2004,Annu.Rev.Immunol.22:329–360

1免疫清除(2)先天免疫过程的放大——正反馈调节γ-干扰素正反馈调节NK、γδT细胞激活γ-干扰素富集先天免疫加剧LloydJ.Old,2004,Annu.Rev.Immunol.2004.22:329–360RobertD.Schreiber,2011,Science,331:1565-1570

1免疫清除(3)肿瘤特异性免疫响应-获得性免疫的激活DC细胞激活DC-NK相互激活GerosaF,J.2002,Exp.Med,195:327-333环境细胞因子获得肿瘤抗原Th1细胞激活肿瘤细胞残骸肿瘤抗原复合物CD8+CTL分化肿瘤特异性LloydJ.Old,2004,Annu.Rev.Immunol.22:329–360

1免疫清除(4)肿瘤细胞的彻底清除淋巴细胞归巢γ-干扰素Th1CTL清除肿瘤细胞IL2IL15γ-干扰素提供靶点分泌维持活性LloydJ.Old,2004,Annu.Rev.Immunol.2004.22:329–360

1免疫清除先天免疫与获得性免疫系统共同作用长期过程，可能不断重复尚未在体内直接观测到可成为肿瘤发展的终点肿瘤细胞完全清除后，肿瘤发展过程结束

2免疫均衡肿瘤基因组不稳定免疫选择压力特异性免疫系统发挥作用γ-干扰素、CTL、Th1(1)免疫与变异的博弈肿瘤细胞异质性