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已上市中药制剂变更有效期与稳定性考察分析与探讨

摘要】目的：探讨已上市中药制剂变更有效期在稳定性研究方面的必要性和存在的问题。方法：对已上市中药制剂变更有效期在稳定性考察研究中出现的问题进行分析研究。结果与结论：通过探讨研究，以期对质量控制影响因素提供更完善的基础性参考依据。

【关键词】中药制剂；有效期变更；稳定性考察；分析与探讨

【中图分类号】R92????????????????????【文献标识码】B????????????????????【文章编号】2095-1752（2018）13-0337-03

药品有效期管理是质量管理的重要环节之一。现行《药品注册管理办法》规定，已上市药品有效期变更由省级药品监督管理部门审批。在有效期变更审评过程中，制剂质量的稳定性考察是审评一项主要内容。本文对已上市中药制剂变更有效期在稳定性考察研究中出现的问题进行总结分析，为拟申报上市药品有效期变更的制药企业提供参考。

1.有效期的概述

药品的有效期是指药品在规定的贮藏条件下质量能够符合规定要求的期限。ICHQ1A(R2)“新原料药和制剂的稳定性试验指导原则”中给出有效日期(ExpirationDate)的术语解释为：有效日期是印刷在药品容器标签上的一个日期，在此日期前，储存于规定条件下的某一批制剂能保持符合其批准的货架期标准要求，在此日期以后该药将一定不能使用[1]。

药品有效期的确定是依据产品的稳定性试验结果，通过设计试验获得制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此作为药品有效期的确定依据。

2.变更有效期的分类和影响因素

国内变更药品的有效期有以下几种情况：（1）延长有效期；（2）缩短有效期；（3）严格贮藏条件；（4）放宽贮藏条件[2]。一般多是延长有效期，多是为有利于临床品种使用、在市场上与同品种比较优势不明显或原有效期太短不能满足市场要求而变更。

主要有六大影响有效期的因素：处方的变更、工艺的变更、物料的变更、质控方法变更、储存条件的改变、包材的关联变更。变更有效期是特指产品在处方、生产工艺、物料、质量标准和直接接触药品的包装材料、贮藏条件等药学方面没有发生任何变化[2]而进行的研究。

3.变更有效期研究应考察的内容

对于已获得上市批准的中药制剂，依据相关法律法规，对拟变更有效期进行持续稳定性考察。主要是从以下4个方面进行研究：

3.1对稳定性试验是否进行评估

变更申请研究是基于对拟变更药品的了解，清楚产品变更有效期的原因和目的、以全面、系统建立质量风险评估体系。通过对变更前后产品质量稳定性方面的研究，对研究结果进行分析评估来证明变更的必要性、科学性和合理性。

3.2是否有稳定性研究方案

稳定性试验考察一般以长期试验数据为参考，放置的条件为25℃±2℃/60%RH±5%RH或者30℃±2℃/60%RH±5%RH；也可按照药品实际储存条件的温度进行试验。考察的时间点一般参照要求第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，直至拟变更时间点。为进一步考察产品质量，稳定性考察时间还应延续拟变更时间点后一段时间。

3.3实验研究样品的选择

应具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。应采用3批中试以上规模样品进行，同时应采用市售包装规格[2]。在申报过程中，注册批试验结果具有一定局限性不能完全代表实际生产规模的产品，企业一般采用现场检查批或商业批，而商业批次为药品实际生产规模，更具有代表性和可靠性。

进行稳定性考察的样品应该是当前生产场地生产的样品。变更场地后稳定性考察应从以下几个方面进行风险评估：（1）产品生产工艺是否一致；（2）关键生产设备是否有变更（设备原理是否发生变更）；（3）关键工序的操作人员是否具备一致性。如果变更前后原辅料来源、处方工艺、关键设备等因素都一致的情况下，将原生产场地和新生产场地各3批样品进行长期稳定性考察对比，如果变化趋势基本一致，各指标数据无显著性变化，说明前后场地的数据可以桥接。有多个生产地址的品种，应该同时提交每个生产场地生产样品的稳定性资料。

3.4完成研究的统计分析

《药品生产质量管理规范》2010年版第十章质量控制与质量保证第三节持续稳定性考察第233条持续稳定性考察应当有考察方案，结果应当有统计分析汇总表[3]。加速稳定性试验考察结果统计表和长期稳定性试验考察结果统计表，应该涉及在存放过程中容易发生变化且可能影响产品的质量、安全性和有效性的考察项目，包括有性状、鉴别、均匀性、水分、pH值、有关物质、含量测定等。其中色谱鉴别、有关物质、含量测定应有原始的图谱做佐证；尤其是在稳定性考察期间标准方法发生变化时，应分别列出新旧标准方法测得值是否有显著性差异。