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肿瘤细胞耐药性与Keap1/Nrf2/P62的研究进展

【摘要】

肿瘤细胞耐药性是导致化疗失败及愈后不良的重要原因。在肿瘤治疗中，化

疗药物作用于肿瘤细胞，Keapl/Nrf2通路上调,Nrf2及其介导的下游二相抗毒

酶表达增高，是导致肿瘤细胞耐药性升高的重要机制。近年来有报导认为自噬通

过促进肿瘤细胞产生凋亡抵抗从而产生耐药性。P62参与调节Keapl-Nrf2通路，

影响了Keapl的基础水平和Nrf2的基本活性，对肿瘤细胞耐药都具有重要意义。

本文对肿瘤细胞耐药性与P62/Keapl/Nrf2通路的相互作用和分子机制进行综

述。

【关键词】Keap1；Nrf2；P62；自噬；肿瘤细胞耐药性

肿瘤严重影响着人类健康，目前人类已知的癌症种类已经超过200多种。通

常情况下，化疗对于大多数癌症患者能取得较好疗效，但少数患者会走向难以治

愈的耐药阶段，肿瘤细胞产生耐药性仍是目前肿瘤治疗中面临的一大难题。在反

复多次使用化疗药物后，少数肿瘤细胞能抵抗化疗药物的杀伤作用而存活下来并

不断增殖，导致患者肿瘤复发，这严重影响了癌症患者的生存质量。肿瘤细胞为

了适应高氧化应激(ROS)的内环境，抗氧化能力会得以提升并可导致其耐药性增

强。因此，研究肿瘤细胞适应这种氧化应激的相关机制，有助于寻找克服肿瘤耐

药的途径。

肿瘤细胞产生耐药性是肿瘤化疗失败的关键因素。肿瘤细胞对于化疗药物的

耐受性分为先天性耐药和获得性耐药。先天性耐药是指肿瘤细胞在未接触药物

时，耐受相关因子就已存在肿瘤细胞内；获得性耐药则是接触药物后，肿瘤细胞

内相关信号通路代偿性反应，某些基因或其表达发生改变，使得化疗效果降低。

肿瘤产生耐药性的机制多而复杂，包括凋亡抵抗、细胞内药物泵出增强、核酸损

伤修复能力增强、P糖蛋白（P-gp）表达增加、多药耐药相关基因（Mdr）的表

达增多以及活性氧(ROS)水平升高等。

1.肿瘤耐药性与ROS

ROS是有氧代谢产生的一类活性含氧化合物的总称，主要包括超氧阴离子、

羟自由基、过氧化氢和单线态氧等，ROS能作为信号分子参与对肿瘤细胞增殖、

[1]

分化和凋亡等多种信号转导途径的调控。在肿瘤的发生发展和恶化过程中，许

多内源和外源性机制参与其中：肿瘤基因的激活、线粒体功能失常以及代谢异常

等肿瘤细胞内部因素均可导致肿瘤细胞内ROS水平的升高。最近，有学者指出

细胞内ROS水平轻度增高，能降低细胞内P-gp的水平；而大量ROS能引起细胞

内的氧化应激，从而增加Mdr的表达，进一步增加P-gP的产生，肿瘤细胞获得

耐药性状。在肿瘤细胞中，致癌基因一方面增加ROS的产生，当处于持续高水

平的ROS诱导状态下，肿瘤细胞提高自身氧化应激水平从而获得ROS抵抗性，促

肿瘤细胞存活，产生耐药性，以此来促进肿瘤细胞的增殖；另一方面刺激一些

ROS清除酶的表达发挥抗氧化机制，来最大程度上降低氧化损伤。通过激活ROS

[2]

清除的酶系统来抵抗ROS的生成是肿瘤细胞抵抗氧化还原稳态的主要机制。

肿瘤细胞抵抗氧化应激的平衡机制会诱导细胞内多种转录因子和信号通路发挥

[3]

促细胞存活作用，并进一步导致肿瘤细胞耐药性的产生，包括自噬、Keap1/Nrf2

通路、Hif-1、硫氧还蛋白和GSH抗氧化系统等。例如，肿瘤细胞可以通过激活

[4]

转录因子HIF-1来应对ROS应激，增加糖酵解，促进细胞的存活。化疗药物

作用，肿瘤细胞ROS升高导致错折叠蛋白堆积引起内质网压力应激，肿瘤细胞通

[5]

过诱导自噬降解错折叠蛋白，使得肿瘤细胞存活并产生耐药性。在顺铂耐药的

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