上市新药伊曲茶碱(Istradefylline)合成检索总结报告.docx

研究报告

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上市新药伊曲茶碱(Istradefylline)合成检索总结报告

一、药物基本信息

1.药物名称与代号

(1)伊曲茶碱，化学名为N-[(2R)-1-环己烯基]-1-(2-吡啶基)乙酰胺，是一种新型的选择性腺苷A2A受体拮抗剂。它通过阻断腺苷A2A受体，从而减少内源性腺苷的神经保护作用，达到治疗帕金森病的目的。伊曲茶碱的化学结构中含有环己烯基和吡啶基，这些基团对于其药效的发挥起着关键作用。

(2)伊曲茶碱的代号在医药行业中通常为IST-504，该代号是根据其研发公司和研发阶段的命名规则所赋予的。IST-504作为伊曲茶碱的代号，便于科研人员和医药企业在药物研发、生产、销售和临床使用过程中的识别和交流。此外，IST-504这一代号还体现了药物研发的连续性和阶段性，有助于跟踪药物的研发进程。

(3)伊曲茶碱的命名遵循了国际化学命名规则，其名称和代号在全球范围内具有统一性，有利于国际间的学术交流和技术合作。在药物研发过程中，伊曲茶碱的名称和代号对于保护知识产权、规范市场秩序具有重要意义。同时，该药物的名称和代号还反映了其药理作用、化学结构和研发背景，有助于医药专业人士快速了解药物的基本信息。

2.化学结构式

(1)伊曲茶碱的化学结构式由一个六元环己烯基和一个吡啶基组成。在六元环己烯基部分，环己烯环上有一个碳原子与一个氨基相连，该氨基通过一个亚甲基与吡啶基相连接。吡啶基上有一个氮原子，氮原子上连接一个氢原子。在环己烯环的另一端，有一个酰胺基团，该酰胺基团由一个酰基和一个氨基组成，酰基与环己烯环上的碳原子相连，氨基与酰基的碳原子相连。

(2)在化学结构式中，环己烯基和吡啶基的连接部分呈现一个顺式构型，即两个基团位于环己烯环的同一侧。这种构型对于药物的生物活性具有重要意义，因为它有助于药物分子与靶点受体进行有效的相互作用。此外，酰胺基团的存在使得伊曲茶碱的分子结构具有一定的刚性，有助于其在体内的稳定性和药效的发挥。

(3)伊曲茶碱的化学结构式中还包含了一些官能团，如氨基、酰胺基和吡啶基。这些官能团对于药物的药理作用至关重要，因为它们直接参与药物与受体的相互作用。氨基和酰胺基能够与受体上的特定区域形成氢键，而吡啶基则能够与受体上的疏水区域相互作用。这些相互作用共同决定了伊曲茶碱在体内的药效和安全性。

3.作用机制

(1)伊曲茶碱的作用机制主要针对腺苷A2A受体。在帕金森病等神经退行性疾病中，腺苷A2A受体在神经元中的表达增加，导致神经元损伤和功能障碍。伊曲茶碱作为一种选择性A2A受体拮抗剂，能够与A2A受体特异性结合，阻止腺苷与其结合，从而抑制腺苷介导的神经元损伤。

(2)通过阻断A2A受体，伊曲茶碱能够调节多巴胺能神经系统的功能，改善帕金森病患者的运动障碍和认知功能。多巴胺能神经系统的活性降低是帕金森病的主要病理特征，而A2A受体的激活会进一步抑制多巴胺能神经元的活性。因此，伊曲茶碱的作用机制有助于恢复多巴胺能神经系统的正常功能，减轻帕金森病的症状。

(3)伊曲茶碱的作用机制还涉及调节神经炎症和氧化应激。帕金森病的发生与发展与神经炎症和氧化应激密切相关。伊曲茶碱能够抑制炎症细胞因子的产生，减轻神经炎症反应。同时，它还能通过清除自由基，减少氧化应激对神经细胞的损害。这些作用有助于延缓帕金森病的进展，改善患者的整体健康状况。

二、合成方法概述

1.合成路线选择

(1)在选择伊曲茶碱的合成路线时，首先考虑了原料的易得性和反应的简便性。理想的合成路线应能从廉价的起始原料出发，通过一系列简单易行的反应步骤，高效地合成目标化合物。经过筛选，最终选择了以环己烯基乙酸乙酯和2-吡啶甲醛为起始原料的合成路线。

(2)该合成路线以环己烯基乙酸乙酯为起始原料，首先通过酰基化反应引入酰胺基团，随后通过环合反应生成环己烯基酰胺。接着，通过还原反应将酰胺基团转化为氨基，然后与2-吡啶甲醛发生缩合反应，形成伊曲茶碱的半合成中间体。最后，通过酰胺水解和成盐步骤得到最终产物。

(3)在合成路线的设计中，还特别关注了反应条件对产物收率和纯度的影响。为提高产物的纯度，采用了柱层析和重结晶等纯化方法。此外，针对不同反应步骤，优化了溶剂选择、温度控制、催化剂种类等条件，以确保合成过程中反应平稳，提高产物的整体质量。整个合成路线具有较高的原子经济性，有助于减少废物产生和降低生产成本。

2.关键中间体

(1)在伊曲茶碱的合成过程中，环己烯基乙酸乙酯是至关重要的中间体。它不仅是合成环己烯基酰胺的关键前体，而且其反应活性对后续步骤的顺利进行具有决定性作用。环己烯基乙酸乙酯的合成通常涉及环己烯与乙酸乙酯的酯化反应，这一步骤的成功直接影响到整个合成路线的效率。

(2)另一个关键中间体是环己烯基酰胺，它是连接环己烯基乙酸乙酯和