人体生物利用度和生物等效性研究的设计.pptVIP

以稳态参数评价等效性追加例数（Add-on）以代谢产物参数评估等效性加宽均值生物等效性评估的置信区间（ABE，Average bioequivalencewithscalingapproachandwiden confidenceinterval）1234涉及高变异药物BE评估时的方法以代谢物参数评价等效性 代谢产物相对于原药来说具有更小的变异，所以用代谢产物来解决高变异性是可行的。但由于代谢产物对制剂质量的灵敏度低于原药、代谢产物在人体内的活性不清楚、非线性代谢药代动力学特征等因素影响，FDA、EMEA建议仅在下述情况下可以使用代谢产物来评价等效性：原药为前药原药血药浓度过低或T1/2过短代谢物是在胃肠或进入系统前形成，并且有充分证据证 明其活性成分在人体内（而不是在动物体内）具有安全 性和有效性。0102Rosenbaum利用线性吸收和一房室模型对不同特征的数据集进行拟和。结果显示，当非肝清除率（CLnh）小于肝清除率（CLh）时，原药药代参数变异随着CLh的增大而增大，而代谢物相反。由于在代谢物不经过首过代谢时，高消除药物的代谢产物AUC的δWR不可能大于原药，他建议在这种情况下，代谢产物可用于评价BE。SaraE.Rosenbaum.Effectofvariabilityinhepaticclearanceonthebioequivalenceparametersofadruganditsmetabolite:simulationsusingapharmacostatisticalmodel.PharmaceuticaActaHelvetiae,1998;73(3):135-144以代谢物参数评价等效性010203当原药无法测定时当有理由相信代谢物变异更小时会入选较少的受试者吗？以代谢物参数评价等效性以代谢物参数评价等效性对高变异药物来说，以代谢物参数评价等效性时 提示入选较少的受试者 反方：代谢物对Ka不敏感Karatio≠1.0 解决方法：同时测定原药和代谢物原药：GMR80–125%代谢物：GMRandCI80–125%以稳态参数评价等效性以代谢产物参数评估等效性追加例数（Add-on）加宽均值生物等效性评估的置信区间（ABE，Average bioequivalencewithscalingapproachandwiden confidenceinterval）涉及高变异药物BE评估时的方法追加例数（Add-on） 此法用于加拿大 研究由于把握度不足而失败 追加一组受试者（至少12人） 无法解决受试者例数过多的问题TwocriteriamustbemetbeforecombiningisacceptableThesameprotocolmustbeused;andConsistencytestsmustbemetatanalphaerrorrateoffivepercent以稳态参数评价等效性以代谢产物参数评估等效性追加例数（Add-on）缩放均值生物等效性评估的置信区间（ABE，Average bioequivalencewithscalingapproachandwiden confidenceinterval）涉及高变异药物BE评估时的方法根据参比药的个体内标准差按比例缩放BE统计方法ScaletheBEmetricsinproportiontothewithin-subjectstandarddeviationofthereferenceproduct缩放均值生物等效性评估的置信区间（ScalingABEApproach）需要为高变异药物建立新的BE评价标准缩放均值生物等效性评估的置信区间（ScalingABEApproach） TheBElimitisdividedbytheintraCV%atwhichthelimits aretobepermittedtobebroadened(_w0) TheBElimitmultipliedbytheintraCV%ofthereference product(_wr)ABElimits：(±0.223equal80-125%innormalscale)ScaledABEli