临床药代动力学研究及相关问题胡蓓.pptVIP

给药间隔等于T1/2首次剂量是维持剂量的1-3倍SNF的多次给药药代动力学研究*100mg,multiple-dosestudyStudyDesign*n=11DAY1 2 3 4 5 6 7Dose100mgPKTroughpeakconcentrationOnday1andday7,7mlofbloodfromtheveinofforearmweretobetakenpre-doseand0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,16,24hourspost-dose.Concentration-timecurveofSNF0200400600800100004812162024Time(hr)ng/mLDay1Day7DrugX多次给药药代动力学研究*StudyDesign:SubjectsreceiveddrugX1mgevery6hoursat08:00,14:00,20:00and02:00for48hours(Days2and3).29bloodPKsamplesforeachsubjectweretakenwithin24hoursafter8amdosingonday3.Concentration-timecurveofXSFDA指导原则：临床药代动力学试验药代/药效动力学链式研究*? 根据新药本身考虑是否有必要贰进行PK/PDLink研究的先决条件壹? 特殊的软件肆? 是否有合适的PD评价指标叁药代/药效动力学链式研究*药物浓度时曲线‘机体对药物的作用给药xPK/PD建模

链式模型

浓度-效应给药x药效时间曲线药物对机体的作用药代/药效动力学链式研究链式模型*链式模型的定义链接PK模型到PD模型链接浓度到效应很多不同的链式模型，但可归为：浓度和效应的直接链接，直接链式模型间接链式模型，时间延迟010302SFDA指导原则：临床药代动力学试验*健康受试者的药代动力学单次给药（线性药代动力学研究）多次给药（稳态药代动力学研究）食物的影响药物–药物相互作用代谢产物的PKSFDA指导原则：临床药代动力学试验特殊人群的药代动力学*其他：患者及不同种族儿童老年人肾功不全肝功不全DCBAE举例：抗高血压药的药代动力学研究*抗高血压药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布“应该进行详细的人体药代研究，抗高血压药物常用于老年人，因此要对老年人进行特殊研究，对于不同程度的肝肾功能不全患者也应进行特殊研究。高血压药物常与其他药物合并使用，应该进行相关药物的药代相互作用研究。同时进行药代/药效研究，可以提供额外的信息。”药代动力学临床试验的设计单剂给药（线性）药代动力学研究*? 开放、随机、交叉、单剂、多周期试验设计? 双盲、随机、交叉、单剂、多周期试验设计? 开放、随机、平行、单剂、单周期试验设计? 双盲、随机、平行、单剂、单周期试验设计药代动力学临床试验的设计多剂给药（稳态）药代动力学研究*? 双盲、随机、平行、多剂给药试验设计? 开放、随机、平行、多剂给药试验设计BA药代动力学临床试验的设计食物对药代动力学的影响*01? 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计02? 开放、随机、平行、单剂、两阶段试验设计药代动力学临床试验的设计*215特殊人群的药代动力学研究：设计试验时有特殊考虑? 肝功能不全患者的药代动力学? 儿童受试者的药代动力学4? 老年受试者的药代动力学3? 肾功能不全患者的药代动力学药代动力学临床试验的设计受试者的数目*01? SFDA指导原则：至少8例02? 一般不需要根据统计学的把握度进行计算药代动力学临床试验的设计*受试者的性别SFDA指导原则：男女各半（在使用盲法时可能出现数目不等的情况）药代动力学临床试验的设计*010203受试者的入选剔除标准? 根据SFDA指导原则? 因试验方案而异药代动力学临床试验的设计*01040203取血点的设计（生物等效性试验的要求与此一致）? SFDA指导原则：至少9个点? 避免第1个取血点是Cmax? 在消除相应至少有3个取血点? 取血至3-5个消除相半衰期或血药浓度降至 Cm