2025年首个FDA获批上市的激酶抑制剂会花落谁家呢？.pdf

2025年首个FDA获批上市的激酶抑制剂会

花落谁家呢？

前言动态

大家是否了解1型神经纤维瘤病（NF1）这一罕见病呢？在医学上它

被称为拆不掉的“定时炸弹”、切不完的肿瘤。

NF1临床表现多样，影响皮肤、眼部、神经等系统。丛状神经纤维瘤

（PN）作为NF1的一种表现形式，其发病率为30%-50%。PN在儿童期

生长最迅速，可造成多种并发症，恶变风险高。

手术治疗PN效果有限，难以完全切除，且复发率高，迫切需要新的

治疗手段。近年来，靶向治疗取得了显著进展，尤其是MEK抑制剂。

研究发现，通过抑制MEK活性，可以有效抑制肿瘤的无限增殖和生长。

据SpringWorksTherapeutics宣布，美国FDA已接受该公司在研MEK

抑制剂Mirdametinib的新药申请（NDA）。该申请的PDUFA目标日期

为2025年2月28日，有望成为2025年首款获批上市的激酶抑制剂，

用于治疗儿童和成人1型神经纤维瘤病相关的丛状神经纤维瘤

（NF1-PN）。

MEK抑制剂研究正当时，目前全球已获批上市5款药物。新型MEK抑

制剂研究也在火热进行中。

SignalChemBiotech（义翘神州全资子公司）专注于研究、开发和生

产高质量酶类蛋白产品，已成功开发20多种MEK激酶野生型和突变

型蛋白，助力抑制剂药物发现和开发项目。

正视1型神经纤维瘤病治疗难点，守护罕见病患者预后

神经纤维瘤病（neurofibromatosis,NF）是一种常染色体显性遗传

性疾病，于2023年进入我国《第二批罕见病目录》。NF在临床和遗

传学上主要有3种类型：NF1、NF2和雪旺细胞瘤。NF1属于良性肿瘤，

占所有神经纤维瘤病的96%。

NF1多在儿童期发病，临床表现丰富，可累及皮肤、软组织、内脏、

骨骼及中枢神经系统等。典型的临床表现有咖啡牛奶斑（6个以上）、

腋窝和（或）腹股沟雀斑、神经纤维瘤（如丛状神经纤维瘤）等。年

龄渐长，患儿可能出现学习、认知、社交缺陷等更多症状。

NF1是一种治疗难度大、致畸率和致残率高的多系统综合征，对患儿

及家庭造成沉重的经济和心理负担，显著影响患儿生活质量。NF1还

存在恶变风险，在临床上属于疑难杂症。

丛状神经纤维瘤（plexiformneurofibromas，PN）在NF1患者中的

发病率高达30%-50%。研究发现88%的NF1患者在基线时至少有1种

与PN相关的并发症，包括毁容、运动功能障碍、视力障碍等。如未

及时干预，伴随病程进展并发症概率会升高，8%-13%的PN会恶变为

恶性周围神经鞘瘤（MPNST）。

8岁男孩NF1-PN患者的核磁共振影像

（星号部位，源自文献：DOI:10.1016/S1474-4422(14)70063-8）

结合临床症状和美容考虑，丛状神经纤维瘤首选手术切除。但由于

PN沿神经弥漫生长，与周围组织边界区分不清，难以完全切除。并

且对于发生在头颈部、低龄的儿童PN患者来说，切除更需谨慎。

PN手术治疗除了难以完全切除，还存在复发率高的难题。回顾性研

究报道其复发率为25%-66%，且可能出现并发症，如围术期出血和神

经功能缺损。

鉴于PN手术治疗的有限效果，科研人员一直在探索NF1-PN发病机制

及开发有效的治疗策略。新型靶向药物对NF1临床试验的结果，有望

为其治疗提供全新的选择，如MEK抑制剂、mTOR抑制剂、酪氨酸激

酶抑制剂等。

靶向治疗：丛状神经纤维瘤患者的曙光

令人欣喜的是，NF1发病机制逐步明朗。

NF1属于NF1基因突变引起的常染色体遗传罕见病。研究发现，NF1

基因缺陷造成神经纤维瘤蛋白（NF1）失活，导致Ras-MAPK信号通路

激活时间延长，造成细胞过度增殖，同时延长PI3K-Akt信号通路激

活时间，使细胞免于凋亡。

NF1分子机制（源自文献：doi:10.3390/ijm

MEK（丝裂原活化蛋白激酶激酶）处于MAPK信号通路中间部分，可以

被上游的激酶（如RAF）激活，并进一步磷酸化并激活下游的ERK蛋

白激酶，从而促进细胞的生长、分化、增殖等活动。

2016年，司美替尼（Selumetinib）的Ⅰ期临床试验结果为NF1-PN

患者带来曙光，71%的患儿肿瘤体积缩小程度≥20%。随后开启的多中

心的单臂研究SPRINT试验表明，Selumetinib治疗后患者的总缓解

率（ORR）达到68%，3年无进展生存率（PFS）达84%，最佳响应时

的中位缩瘤体积27.9%，