《药物化学》第4章 循环系统药物-教学课件（非AI生成）.ppt

洛伐他汀的代谢*Lovastatin应用能降低血液中的总胆固醇含量也能降低LDL、VLDL水平，并能提高血浆中的HDL水平用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化*同类药物－辛伐他汀Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin强一倍*同类药物－普伐他汀PravastatinMevastatin的开环代谢物，用其钠盐半合成品适合与原发性及继发性高胆固醇血症*同类药物－阿托伐他汀Atorvastatin，多取代吡洛衍生物全合成品，用其钙盐辉瑞公司开发，97年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额超过120亿美元，位居他汀类榜首首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症*他汀类药物发展方向化学结构复杂异构体多,合成不易开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂*不良反应产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险会增加拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关01年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂*二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物胆固醇代谢甘油三酯代谢*苯氧基烷酸类－吉非罗齐化学名：2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸，吉非贝齐5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoicacid*发现-idea胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低胆固醇的目的最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用，但作用较弱*药效学研究却意外发现其主要能降TG氯贝丁酯Clofibrate62年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）70年代经大规模临床观察证实其降TG作用虽可靠，但不良反应较多长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率现临床已比较少用*发现-Gemfibrozil评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物应用于临床的约30个Gemfibrozil是其中的代表非卤代的苯氧戊酸衍生物能降低TG、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL*苯氧基烷酸类－非诺贝特需在肠或肝转化为活性物质Fenofibrate能降低TG、VLDL、LDL*烟酸类－烟酸烟酸Nicotinicacid(VB5或维生素PP)55年发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG、VLDL，升高HDL2降脂作用与其维生素作用无关羧基不良反应较多，常用其衍生物（前药）*烟酸衍生物烟醇Nicotinylalcohol（生物前体前药）烟酸肌醇酯Inositolnicotinate（酯类前药）*右旋甲状腺素类右旋甲状腺素Dextrothyroxine能促进胆固醇分解，降低血浆胆固醇*学习要求重点药物洛伐他丁吉非贝齐调血脂药的分类和机制*谢谢！*第八节抗血栓药AntithromboticDrugs4循环系统药物*血栓的形成与分解*血栓性疾病的特点及危害常见病、多发病主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞发病率0.1～0.3％中年人猝死、老年人死亡的首要原因预防血栓形成是有效措施*导致血栓形成的主要因素血小板在损伤血管壁表面上的粘附和聚集血流淤滞凝血因子的激活促使凝血酶的形成纤溶活性低下*抗血栓药分类抗血小板药抗凝血药溶血栓药*各类抗血栓药的特点抗血小板药多以化学药物为主，如氯吡格雷、阿司匹林、替罗非班等抗凝血药多以化学药物和生化药物为主，如华法林、枸橼酸钠、肝素钠、低分子肝素钠、水蛭素等溶血栓药多以生化药物为主，如尿激酶链激酶等*结构特点强心甾烯五元不饱和内酯环顺式稠合反式稠合Bβ-D-洋地黄毒糖ADC1，4糖甙*糖基部分的结构糖基由三个β－D－洋地黄毒糖组成*强心甾烯及蟾蜍二烯强心甾烯类蟾蜍二烯类*强心甙类药物的发现2000多年前，古罗马人用海葱提取物治疗水肿用洋地黄叶外用治疗炎症、脓肿，内服利尿、下泻并治头痛、痉挛15世纪使用洋地黄制剂治疗心衰1785年W.Withering正式报道洋地黄治疗水肿有效，并间接提及其对心脏作用1814年F.L.Kreysig认为洋地黄对心脏和血管有直接作用19世纪